研究課題
アルツハイマーの脳におけるグルタチオン代謝異常の機序を解明するため、Nrf2活性化アルツハイマー病モデルマウスを作出し、脳内グルタチオン関連代謝物の測定を行った。アルツハイマー病モデルマウスであるAPPV717I::TAUP301LおよびAppNLGF/NLGFマウスを使用し、これらのマウスに対して、Nrf2活性化剤投与によるNrf2活性化モデルと、Keap1遺伝子改変によるNrf2活性化モデルを導入し、それぞれの脳における還元型グルタチオン、および還元型グルタチオン合成に関連するアミノ酸およびTCA回路の代謝物を解析し、比較検討を行った。アミノ酸の解析は1,5-DANをマトリックスとして用いたMALDI-質量分析イメージング法による代謝物分布と、とGC-MS法による定量的解析を組み合わせて行った。MALDI-質量分析イメージング法では、AppNLGF/NLGFマウスにおけるKeap1遺伝子改変によるNrf2活性化モデルの脳では、アミノ酸およびTCA回路代謝物の低下を認めたが、AppNLGF/NLGFマウスでのNrf2活性化剤投与によるNrf2活性化モデルの脳では還元型グルタチオンは増加したものの、これらの代謝物の低下は認めなかった。以上から、薬剤によるNrf2活性化は還元型グルタチオンは増加させるものの、アミノ酸やTCA回路代謝物は低下させないことが明らかとなった。この結果は、Nrf2活性化剤が、より安全にNrf2を活性化して、グルタチオン代謝へ介入できることを示すものであった。
2: おおむね順調に進展している
アルツハイマー病モデルマウスに遺伝子改変によるNrf2活性化モデルと薬剤によるNrf2活性化モデルを導入し比較検討を行ったところ、薬剤によるNrf2活性化モデルがより安全にNrf2を活性化し目的分子である還元型グルタチオンを増加させることが可能であることを明らかにすることができた。
APP蓄積モデルと、TAU蓄積モデルにおける還元型グルタチオン代謝変化の違いを同定して、病態進行による還元型グルタチオンの代謝への影響を明らかにする。
代謝物解析について当初より使用額が低額に抑制できた。次年度はメタボローム解析を強化するため、現在の助成額を使用する予定である。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) 図書 (1件) 備考 (2件)
Kidney Intternational
巻: 101 ページ: 92-105
10.1016/j.kint.2021.09.031
Communications Biology
巻: 4 ページ: 1381
10.1038/s42003-021-02904-6
http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/
https://www.megabank.tohoku.ac.jp/news/47160
