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2020 年度 実施状況報告書

筋肉障害及び修復におけるデスミンリン酸化の生理的・病態的意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K07356
研究機関三重大学

研究代表者

山川 大史  三重大学, 医学系研究科, 助教 (20631097)

研究分担者 稲垣 昌樹  三重大学, 医学系研究科, 教授 (30183007)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード中間径フィラメント / 筋再生 / 骨格筋障害 / デスミン / ビメンチン
研究実績の概要

当研究室ではこれまでに中間径フィラメントのリン酸化がフィラメントの脱重合に必須であり、細胞分裂に重要な機能を持つことを実証してきた。間葉系細胞特異的中間径フィラメントであるビメンチンのリン酸化不全マウスを作製し、細胞分裂障害による早期老化現象を誘引することを発見している。しかし、細胞融合により多核の組織となる筋繊維における中間径フィラメントのリン酸化の役割についてはほとんど明らかにされていない。そこで本研究では筋肉特異的な中間径フィラメントのリン酸化不全マウスを作製し、筋肉における中間径フィラメントの生理的意義の解明の研究を実施した。初年度は特に筋組織解析を主軸に、次年度以降実施する初代継代細胞の分離・培養法の確立を行なった。
筋肉特異的な中間径フィラメント(デスミン、ビメンチン)のリン酸化の生理的意義を解明するため、当研究室で独自に作製されたデスミンリン酸化不全マウス、ビメンチンリン酸化不全マウスの骨格筋障害を誘導し、その組織解析を実施した。また、デスミンリン酸化不全マウスとビメンチンリン酸化不全マウスの交配によりダブルリン酸化不全マウスを作製し、その骨格筋障害サンプルを作製した。単独のリン酸化不全マウスの経時的な骨格筋障害サンプルの組織学的解析から、どちらのリン酸化不全マウスも野生型マウスに比べて筋修復機構の遅延がみられた。また、デスミンリン酸化不全マウスでは再生筋において、デスミンタンパク質の凝集が確認された。さらに、デスミン陽性の分化した筋繊維の数も明らかに減少していた。動物レベルの研究結果で分かってきた事象を細胞レベルにまで詳細に理解するため、骨格筋から酵素処理によって分離した筋芽細胞の培養とその筋繊維分化培養を立ち上げた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

組織学的解析では、経時的な骨格筋障害の影響を評価することができており、デスミンリン酸化不全における顕著な再生不全が確認できている。また、その病態形成に関与するかもしれない事象として、デスミンタンパク質の蓄積とデスミン陽性筋肉細胞の産生の遅延などを明らかにできており、今後これらの事象が骨格筋再生にどのように影響しているかを証明していく道筋を得ている。また、今後の細胞レベルの詳細な研究の実施のため、筋組織からの筋芽細胞分離とその培養系も確立できているので、スムーズに次年度の研究を進行できる。

今後の研究の推進方策

組織学的には引き続き筋組織の状態を評価する。再生後の筋組織にも注目し、線維化や脂肪化など筋組織の老化とともにみられる病態の出現についても評価する。デスミン欠損マウスではミトコンドリアの形態異常などがみられることが知られているため、デスミンリン酸化不全マウスにおいてもミトコンドリアの形態や数などに変化がないかを評価することで、筋肉の代謝機能への影響も視野に評価していく。
また、細胞レベルでは、野生型マウスと各種リン酸化不全マウスの筋組織より分離した筋芽細胞の増殖や分裂異常、さらに筋繊維への分化効率などを細胞レベルで評価する。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Primary cilia-dependent lipid raft/caveolin dynamics regulate adipogenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Yamakawa Daishi、Katoh Daisuke、Kasahara Kousuke、Shiromizu Takashi、Matsuyama Makoto、Matsuda Chise、Maeno Yumi、Watanabe Masatoshi、Nishimura Yuhei、Inagaki Masaki
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 34 ページ: 108817~108817

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.108817

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Targeting E3 Ubiquitin Ligases and Deubiquitinases in Ciliopathy and Cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Shiromizu Takashi、Yuge Mizuki、Kasahara Kousuke、Yamakawa Daishi、Matsui Takaaki、Bessho Yasumasa、Inagaki Masaki、Nishimura Yuhei
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 ページ: 5962~5962

    • DOI

      10.3390/ijms21175962

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 一次線毛と細胞増殖・分化・がん化2020

    • 著者名/発表者名
      稲垣昌樹、笠原広介、山川大史、松田知世、渡邉昌俊
    • 学会等名
      第79回 日本癌学会学術総会

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公開日: 2023-12-25  

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