2022 年度研究成果報告書

ミトコンドリア分子CHCHD2の疾患特異的変異体の性状解析

研究課題

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研究課題/領域番号	20K07361
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分49010:病態医化学関連
研究機関	順天堂大学
研究代表者	孟紅蕊順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (90736498)
研究期間 (年度)	2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード	パーキンソン病 / 筋萎縮性側索硬化症 / ショウジョウバエ / ミトコンドリア / α-Synuclein / TDP-43
研究成果の概要	晩発性パーキンソン病(PD)原因遺伝子CHCHD2の新たなミスセンスバリアントが筋萎縮性側索硬化症（ALS）症例で見つかった。CHCHD2 ALSバリアントは、PDバリアント同様、CHCHD2ノックアウトハエのミトコンドリア変性を改善できず、病因性変異であることが示唆された。ALSバリアントは細胞質へ局在する傾向があり、さらにミトコンドリアのCa2+緩衝能力が低下し、カルシウム毒性が起こる可能性が考えられた。一方、PDバリアントはミトコンドリア内で凝集し、結合パートナーCHCHD10とともに不溶化することが明らかになった。これらの性質の違いが異なる神経変性疾患の発症要因となることが示唆された。
自由記述の分野	神経内科学
研究成果の学術的意義や社会的意義	パーキンソン病（PD）と筋萎縮性側索硬化症（ALS）は神経細胞内に異常タンパク質の封入体が認められる神経変性疾患である。これら２つの神経変性疾患については多くの原因遺伝子が同定されているが、同一の遺伝子がPDとALSの両方の原因となる例はCHCHD2が初めてである。一つの遺伝子が２種類の神経変性疾患の原因となる分子機序を明らかにすることにより、両疾患の共通の創薬標的を同定することに繋がると期待される。