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膵癌は抗癌治療の発展した現在においても予後不良であり、難治癌の代表的存在として知られている。膵癌では多段階発癌モデルが実証されており、膵管上皮細胞や腺房細胞に、KRAS、CDKN2A、TP53、SMAD4等の遺伝子変異が積み上がり、組織学的に定義された前駆体(前癌病変)を介して、浸潤癌に進行すると考えられている。しかしながら、これらBIG4の変異の前段階、つまり腫瘍発生最初期における細胞内異常は依然として未解明である。研究代表者は、膵腫瘍発生の最上流を解明するために、DNA脱メチル化中間産物及び脱メチル化酵素TETを組織学的に解析している。膵癌・前癌病変4型 (PanIN、IPMN、MCN、IOPN) ・正常膵管上皮を対象に、DNA脱メチル化中間産物である5-ヒドロキシメチルシトシンを免疫組織学的に染色したところ、ほぼ全ての病変で異常低下を確認した。この現象は病変のGradeに関わらず観察され、PanINとMCNにおいては高異型度病変でより強い低下が観察された。5-メチルシトシンから5-ヒドロキシメチルシトシンへの転換には、TETファミリー遺伝子が必要なため、その代表であるTET1を染色したところ、同様に発現の異常低下が確認された。5-ヒドロキシメチルシトシンの存在量とTET1の発現量には明瞭な相関関係が観察され、TET1の低下が5-ヒドロキシメチルシトシンの低下の原因である可能性が示唆された。その一方でTET2との明確な相関関係は見られなかった。脱メチル化が初期の膵腫瘍においても異常を来していることを包括的に解析し明らかにしたのは、本研究が初めてである。将来的にTET1が引き起こす脱メチル化異常は治療対象となりうることが明らかとなった。
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