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心血管疾患、特に動脈硬化症やうっ血性心不全は高齢化社会において克服すべき大きな課題である。これらの疾患の病態には慢性炎症が関与している。炎症抑制、特にIL-1βを抑制することで心血管イベントの二次予防になることが大規模臨床研究で統計学的に明らかになり、IL-1βが治療標的と考えられるようになった。しかしながらIL-1βは多様な免疫応答の要であり阻害による免疫抑制はリンパ増殖性疾患などの原因となりうる。粥状動脈硬化巣ではコレステリン結晶の沈着が病態形成に重要であり、NLRP3インフラマソームはコレステリン結晶を認識して活性化することが報告されている。しかし、「動脈硬化症の病理組織像の形成にNLRP3インフラマソームがどのように関与しているのか」という本研究課題の核心をなす学術的「問い」への答えは明らかではない。そこで応募者は、剖検症例での動脈硬化症の責任病巣組織におけるNLRP3発現の意義を明らかにする目的で、インフラマソームが恒常的に活性化しているモデルマウスを用いて、動脈硬化症におけるNLRP3インフラマソームの寄与を明らかにするため本研究を立案した。
最終年度にはNLRP3恒常的活性化モデルマウスはヘテロ接合子では野生型と比較して短命であること、ホモ接合子では出生直後に死亡することを確認した。CAPSモデルマウスとNLRP3とそのアダプターASCの欠失マウスにおける全身炎症との経時的進展を病理組織学的に明らかにした。さらに、心エコーを用いて循環動態の系統による差異を明らかにした。
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