膵がんの線維形成性間質不均一の臨床病理学的意義およびその形状に係る分子機構の解明

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07414
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 眞杉 洋平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90528598)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 膵がん / 腫瘍微小環境 / 免疫療法 / 腫瘍免疫 / 間質療法 / 腫瘍内不均一 / 画像解析 / 免疫抑制

研究実績の概要

膵がん組織には、腫瘍細胞の数倍もの間質成分が混在し、それらは互いに密接に関わりつつがんの進展に寄与する。近年、膵がん腫瘍間質包括的に標的とした新規治療戦略の開発が試みられ、成果を上げつつある。本研究は、膵がん線維性間質不均一の特徴化ならびに臨床病理学的意義の解明（目的1）、膵がん線維芽細胞不均一を形状する分子機構の解明（目的2）、の2項目を達成し、膵がんに対する間質療法の実用化・個別化への展開の道標となる成果を創出する。
本研究の成果として、膵癌切除病理組織の多重免疫染色を行うことにより、腫瘍内線維芽細胞にはACTA2/FAP発現で相互排他的に特徴づけられる2種類の線維芽細胞サブタイプが存在することを視覚的および定量的に示した。さらに、膵癌におけるTリンパ球浸潤や3次リンパ組織の特徴的分布のデータ(Masugi et al. Mod Pathol 2019)と、これら線維芽細胞サブタイプとの関連について検討したところ、膵癌における免疫抑制が特にFAP陽性線維芽細胞と関連が深いことが明らかとなったとともに、膵癌組織における免疫抑制には他の免疫抑制因子も複合的にかかわる可能性が示唆された。また、膵癌の予後と関わる3種類の間質タイプを同定した。これらの検討結果について、論文や学会発表を行った(Ogawa Y, Masugi Y (co-first), et al. Clin Cancer Res 2021; 眞杉等. 日本癌学会総会臓器別シンポジウム 2022等)。さらに、近年急速に集積しつつある線維芽細胞多様性に係る新知見を我々の研究結果を踏まえて総説・解説を執筆した（Masugi Y. Cancers 2022; 眞杉．膵臓．2023）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度までの研究により、目的１の3細目、1-1) 腫瘍内の異なる性格をもつ線維芽細胞サブタイプの同定・自動分別法の確立、1-2) 腫瘍内線維芽細胞サブタイプと免疫細胞の空間分布解析、1-3) 患者間で異なる間質タイプによる膵がん悪性度診断、を達成した。目的２「膵がん線維芽細胞不均一を形状する分子機構の解明」について、研究を進めており、順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

目的２「膵がん線維芽細胞不均一を形状する分子機構の解明」に注力して研究を進めている。これまでに行ってきた予備的実験により、ヒト膵癌組織にみられるACTA2陽性線維芽細胞サブタイプには、TGFbetaシグナル活性化が深く関わることが明らかとなり、この結果は近年の先行研究結果を裏付けるものであった。一方、FAP陽性線維芽細胞サブタイプは近年の先行研究結果も踏まえると、機能的にも形質としても多様性に富んでいることが示されている。実際、我々の検討でも、FAP陽性線維芽細胞サブタイプに特異的に関与する分子シグナルは未だにつかめていない。そこで当初予定していたアプローチを変更し、凍結保存しているヒト膵癌組織を用いた単一核RNAシークエンスを用いた解析を行うことで、FAP陽性線維芽細胞サブタイプに係る多様性の詳細解析、それに深く関わる分子シグナルの探索を進めたい。

次年度使用額が生じた理由

研究費の効率的な利用により生じた残高203,715円は次年度、遺伝子発現解析に使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic cancer stromal heterogeneity characterized by multiplex immunohistochemistry-based image analyses (2023)
  • 著者名/発表者名: MASUGI Yohei
  • 雑誌名: Suizo 巻: 38 ページ: 28～36
  • DOI: 10.2958/suizo.38.28
  • 査読あり
• [雑誌論文] KRAS variant allele frequency, but not mutation positivity, associates with survival of patients with pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T., Masugi Y.(co-first), Inoue Y., Hamada T., Tanaka M., Takamatsu M., Arita J., Kato T., Kawaguchi Y., Kunita A., Nakai Y., Nakano Y., Ono Y., Sasahira N., Takeda T., Tateishi K., Uemura S., Koike K., Ushiku T., Takeuchi K., Sakamoto M., Hasegawa K., Kitago M., Takahashi Y., Fujishiro M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 3097～3109
  • DOI: 10.1111/cas.15398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【膵臓の発生・生理・解剖から膵炎・膵癌の病態解明に至る最新の知見】膵癌組織イメージングにより見出された3種類の膵癌間質タイプ (2022)
  • 著者名/発表者名: 眞杉 洋平
  • 雑誌名: 胆と膵 巻: 43 ページ: 801-807
• [雑誌論文] 膵癌の診断・治療の近未来.(座談会) (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂元 亨宇, 眞杉 洋平, 波多野 悦朗, 正宗 淳.
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 84 ページ: 245-255
• [学会発表] Droplet digital PCR for KRAS mutations in pancreatic cancer: An analysis of clinical samples in a multicenter cohort. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 辰典, 眞杉 洋平, 高松 学, 濱田 毅, 田中 麻理子, 国田 朱子, 中野 容, 立石 敬介, 小池 和彦, 牛久 哲男, 坂元 亨宇, 竹内 賢吾, 北郷 実, 藤城 光弘.
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術集会 臓器別シンポジウム
• [学会発表] 膵管癌の悪性度を規定する特徴的病理像に係る分子病理基盤の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 眞杉 洋平
  • 学会等名: 第68回日本病理学会秋季特別総会 学術研究賞演説
  • 招待講演
• [備考] 慶應義塾大学医学部病理学教室 坂元研究室 研究内容・成果
  • URL: http://www.keio-pathology.net/sakamoto_research.html