| 研究課題/領域番号 |
20K07428
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
早川 国宏 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (00573007)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 環境要因 / 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / 腸内細菌叢 |
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| 研究実績の概要 |
私たちは、普段の生活で様々な環境要因に曝されている。こうした環境要因はアレルギー疾患のみならず、自己免疫疾患の発症や病態に影響を及ぼすことが示唆されている。本研究では、環境要因によって変化する腸内細菌叢が、どのようにして自己免疫応答の活性化に寄与するかを明らかにすることを目的としている。このような外来成分が起点となり、内因成分に対する過剰応答によって疾患を発症する機序を明らかにすることで、様々な免疫疾患への新たな予防・治療戦略の提唱が期待できる。
本研究では、主に環境要因による慢性的なTLR7シグナルの活性化を想定し、これによる腸内細菌叢変化が自己免疫応答へもたらす影響を検証する。2020年度に得られた知見を以下に示す。
これまでに、慢性的なTLR7シグナルの活性化が、腸内環境を変化させ、その後自己免疫応答が起こることを明らかにしている。そこで、腸内環境の変化の時期と、変化の内容を検証した。まず、簡易的にマウス糞便中の総バクテリア量、バクテロイデス門及びフィルミクテス門の相対量をqPCRを用いて測定したところ、TLR7アゴニスト刺激開始1週後には変化が見られ、2週後が変化のピークだった。次に刺激2週後の糞便中のメタゲノム解析を行い、具体的に変動したバクテリア属の同定を試みた。メタゲノム解析は終了しており、現在その詳細なデータ解析を進めている。また、刺激2週後に腸内細菌叢が顕著に変化するため、このタイミングでのリンパ球動態を検証した。この時点でも多くのリンパ球が活性化状態にあったが、詳細な検証を引き続き進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
1年目に予定していた網羅的解析のうちリンパ球については、緊急事態宣言による動物実験施設利用停止期間 (4月～5月)が設定されたことや菌叢データの安定化に時間を割いたため、未達成である。現在は、感染対策が徹底されており、ほぼ通常通りに研究遂行が可能となっている。また、リンパ球のRNA-seq解析は次年度前半に完了する見込みのため、遅れは最小限にとどめられる見込みである。
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| 今後の研究の推進方策 |
まず、糞便中微生物のメタゲノム解析の詳細なデータ解析を行い、変化した菌叢をターゲットに研究を進める。これらについては、獲得免疫細胞とどのように相互作用を示すのかを検証する。また、重要な菌叢のみを選択的に枯渇や増加させることで疾患をコントロールできるかを検証し、その重要性を証明する。
リンパ球の解析は前述の通りRNA-seqを行いパスウェイ解析を用いて特徴的なシグナル伝達を同定し、活性化因子の推測や絞り込みを進める。また、刺激2週目に焦点をあて、このタイミングでのB細胞およびCD4＋T細胞の活性化と分化への影響がどのように変化しているかを検証する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
RNA-seq解析を予定していたが、年度内に実施できなかった。次年度使用額については、そのままRNA-seq解析に使用する予定である。
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