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本研究は、細菌感染症等において免疫細胞の誘導や活性を強力に制御することで知られているTRP代謝関連酵素およびその代謝産物に着目し、敗血症モデルマウスを用いたTRP代謝の免疫制御に及ぼす効果を明らかにすることを目的にしている。
前年度までに、盲腸穿刺敗血症（CLP)モデルを使用したところ、LPS誘導性敗血症と同様にKMOKOマウスではWTマウスと比較して有意に生存率が低下した。また、両モデル共にKMOKOマウスにおける有意な血中IL-6濃度の上昇が確認された。さらに、LPSを投与したKMOKOマウスに下流代謝産物である3-hydroxykynurenine(3-HK)を連日腹腔内投与したところ、生存率が劇的に改善されることを明らかにした。
本年度は、LPSを投与したKMOKOでIL-6が高値となるメカニズムを解明するために、IL-6産生シグナルとして知られている、ATF4とNF-kBについて解析した。WTと比較しKMOKOの肝臓において、NF-kBシグナルは有意な差を認めなかったが、ATF4は有意に増加していた。さらに、肝臓中でATF4を発現している主要な細胞は、クッパ―細胞であることを明らかにした。WTおよびKMOKOマウスから単離されたクッパ―細胞を培養し、ATF4発現量を確認したところ、WTと比較してKMOKOで有意にATF4シグナルが活性化していた。一方、KMOKO由来のクッパ―細胞に3-HKを添加したところ、ATF4発現量はWTと同程度まで減少した。以上の結果より、LPS投与によりクッパ―細胞でKMO酵素活性により生成された3-HKは、ATF4シグナルを抑制した結果としてIL-6の産生量が減少し、致死率が減少することが示唆された。
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