ヒトへの外挿を目途にAmigo2を標的とした肝転移予防化合物の決定

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07447
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 岡田 太 鳥取大学, 医学部, 教授 (00250423)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: AMIGO2 / 肝転移 / ドライバー分子 / 外挿

研究実績の概要

報告者は，AMIGO2分子が肝転移のドライバー分子となることをマウス由来の線維肉腫細胞を用いて決定した(Sci Rep 2017).加えて，AMIGO2発現を抑制する低分子阻害化合物スクリーニングにより10種の化合物を同定している．それら化合物の標的シグナルは5シグナルであった．本研究は1）AMIGO2の肝転移ドライバーとしての機能がヒト由来の癌細胞に外挿できることを示した (Pathol Res Pract 2022; Diagnostic Pathol 2022; BMC Cancer 2022)．2）上記5種のシグナル経路を複合的に抑制する3種の分子標的臨床薬によるドラッグリポジショニングにて見出し，数系のヒト癌細胞を用いて施行したところ，いずれの癌細胞のAMIGO2発現も抑制することを見出した．3）上記分子標的薬処理を行ったヒト癌細胞ではヒト肝血管内皮細胞との接着が阻害された．4）分子標的薬処理したヒト癌細胞をヌードマウスに脾内移植して肝転移の形成頻度を非処理・溶媒処理癌細胞と比較したところ，現時点では少なくとも2剤の分子標的薬処理によって肝転移を抑制することを見出した．これらの成果より，マウス由来の腫瘍細胞から明らかにしたAMIGO2発現による肝血管内皮細胞への接着機能がヒト癌細胞において外挿されることを明らかにした．このことより，肝転移ドライバー分子としてのAMIGO2分子の機能は，種を越えた普遍的な現象であることを示すことができた．さらに，ヒト癌細胞のAMIGO2を抑制すると生体内で肝転移の抑制に実効することから本研究の当初目的であるドラッグリポジショニングを達成し，肝転移予防化合物候補を決定することができた．現在，候補分子標的薬によるヌードマウスにおける肝転移抑制評価を最終検証中であり，これが済み次第，肝転移抑制化合物の構造解析に移行する．

研究成果

• [雑誌論文] Liver metastasis formation is defined by AMIGO2 expression via adhesion to hepatic endothelial cells in human gastric and colorectal cancer cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Izutsu R, Osaki M, Jehung JP, Seong HK, and Okada F.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract 巻: 237 ページ: 154015
  • DOI: 10.1016/j.prp.2022.154015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kidney organoid derived from renal tissue stem cells is a useful tool for histopathological assessment of nephrotoxicity on cisplatin-induced acute renal tubular injury model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueno S, Kokura K, Kuromi Y, Osaki M, Okada F, Kitamura S, and Ohbayashi T.
  • 雑誌名: J Toxicol Pathol 巻: 35 ページ: 333－343
  • DOI: 10.1293/tox.2022-0006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of AMIGO2 on prognosis and hepatic metastasis in gastric cancer patients. (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Morimoto M, Osaki M, Tanio A, Izutsu R, Fujiwara Y, and Okada F.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 ページ: 280
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09339-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AMIGO2 in cancer cell-derived small extracellular vesicles enhances the adhesion of liver endothelial cells to cancer cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Izutsu R, Osaki M, Nemoto H, Jingu M, Sasaki R, Yoshioka Y, Ochiya T, and Okada F.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 ページ: 792
  • DOI: 10.1038/s41598-021-04662-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevention of tumor progression in inflammation-related carcinogenesis by anti-inflammatory and anti-mutagenic effects brought about by ingesting fermented brown rice and rice bran with Aspergillus oryzae (FBRA). (2022)
  • 著者名/発表者名: Nemoto H, Otake M, Matsumoto T, Izutsu R, Jehung JP, Goto K, Osaki M, Mayama M, Shikanai M, Kobayashi H, Watanabe T, and Okada F.
  • 雑誌名: J Funct Foods 巻: 88 ページ: 104907
  • DOI: 10.1016/j.jff.2021.104907
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of an antibody specific for AMIGO2 improves immunohistochemical evaluation of liver metastases and clinical outcomes in patients with colorectal cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Osaki M, Izutsu R, Tanaka H, Sasaki R, Tanio A, Satofuka H, Kazuki Y, Yamamoto M, Kugoh H, Ito H, Oshimura M, Fujiwara Y, and Okada F.
  • 雑誌名: Diagnostic Pathol 巻: 17 ページ: 16
  • DOI: 10.1186/s13000-021-01176-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MTA1, a metastasis-associated protein, in endothelial cells is an essential molecule for angiogenesis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Osaki M, Uno N, Ohira T, Kugoh H, and Okada F.
  • 雑誌名: Mol Med Rep 巻: 25 ページ: 11
  • DOI: 10.3892/mmr.2021.12527
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 癌細胞の肝内皮細胞への接着及び内皮細胞下浸潤におけるヒト胃癌細胞株由来AMIGO2包含エクソソームの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井筒瑠奈，Seong Hee Kyung，尾﨑充彦，岡田 太．
  • 学会等名: 第45回日本がん予防学会学術集会・総会
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるMTA1とS100A4の結合阻害は新たな腫瘍内血管新生の阻害標的となる (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾﨑充彦，石川瑞穂，井筒瑠奈，Seong Hee Kyung，岡田 太．
  • 学会等名: 第45回日本がん予防学会学術集会・総会
• [学会発表] 癌細胞の悪性化予防の標的分子としてのAMIGO2発現と癌幹細胞性の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: Seong Hee Kyung，井筒 瑠奈，尾崎 充彦，岡田 太．
  • 学会等名: 第45回日本がん予防学会学術集会・総会
• [学会発表] AMIGO2 はヒト癌細胞株の癌幹細胞形質維持に関与する (2022)
  • 著者名/発表者名: Seong Hee Kyung，井筒 瑠奈，尾崎 充彦，岡田 太．
  • 学会等名: 第31回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] ヒト胃癌細胞由来AMIGO2 包含エクソソームは肝内皮細胞に作用し癌細胞の接着及び内皮細胞下浸潤を亢進させる (2022)
  • 著者名/発表者名: 井筒 瑠奈、尾崎 充彦、岡田 太
  • 学会等名: 第31回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] Conversion of colonic adenoma cells by chronic inflammation and NO (2022)
  • 著者名/発表者名: Futoshi Okada
  • 学会等名: 4th International Conference on Persulfide and Sulfur Metabolism in Biology and Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 鳥取大学医学部実験病理学分野
  • URL: https://byoutaiseikagaku.jimdo.com/