2022 年度研究成果報告書

BCL11B変異によるヒト原発性免疫不全症発症機序の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	20K07459
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分49030:実験病理学関連
研究機関	国立研究開発法人理化学研究所
研究代表者	奥山一生国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (60712750)
研究期間 (年度)	2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード	先天性免疫異常症 / T細胞分化 / Bcl11b / 転写制御
研究成果の概要	Tリンパ球減少症の患児に同定されたBCL11B遺伝子の点突然変異p.N441Kに関して、その発症機序を解明するために、モデルマウスの解析を行った。変異マウスに、新生児期のTリンパ球の分化不全を認め、病態が再現されることが分かった。さらに変異マウス胸腺にはNK様細胞が出現し、Tリンパ球への運命決定が破綻していると考えられた。分子生物学的解析から、NK様細胞の分化抑制にはBcl11aが必要であり、Bcl11b変異タンパク質はBcl11aの機能を阻害することが分かった。さらにNK様細胞の分化はTcf1依存的であり、Tcf1に対するBcl11bの阻害機能が変異によって減弱することが分かった。
自由記述の分野	免疫発生学
研究成果の学術的意義や社会的意義	細胞の運命決定において、他の細胞系譜への分化を抑制することは極めて重要である。Bcl11bはTリンパ球系譜の運命決定を制御する最も重要な転写因子である。本研究では、胸腺内におけるNK細胞系譜への分化抑制には、Bcl11bだけではなくBcl11aも重要であることを明らかとした。