| 研究課題/領域番号 |
20K07555
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| 研究機関 | 関西医科大学 |
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研究代表者 |
松田 達志 関西医科大学, 医学部, 准教授 (00286444)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 小胞輸送 / mTORC1 / Arf1 / 免疫制御 |
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| 研究実績の概要 |
ADP-ribosylation factor (Arf)は、細胞の恒常性維持に必須な小胞輸送を制御する低分子量Gタンパク質である。本研究では、免疫細胞特異的Arf欠損マウスを活用して、Arfファミリーの個体レベルにおける生理機能解明に取り組んだ。T細胞特異的Arf1/Arf6二重欠損マウスを対象に、Th1依存性の感染応答が惹起されるリーシュマニア（L. major）感染ならびにTh2依存性の感染応答が惹起される腸管寄生線虫（Heligmosomoides polygyrus：Hp）感染を行ったところ、炎症部位におけるリーシュマニアの排除に障害が見られた一方、野生型マウスと同程度のHp排除が観察された。興味深いことに、リーシュマニア感染・Hp感染の何れにおいても、野生型マウスと比肩しうるレベルの感染体特異的抗体産生が観察された。詳細な解析の結果、T細胞特異的Arf1/Arf6二重欠損マウスにおいては、所属リンパ節に存在するエフェクター細胞の割合が低下する一方、抗体産生応答を司るTfh細胞の割合はむしろ野生型マウスよりも高いことが明らかとなった。現在、Arf経路とTfh細胞分化の関連について解析を進めている。B細胞特異的Arf1欠損マウスの解析からは、Arf1経路がリンパ節における胚中心形成に必須の役割を果たしており、外来抗原に対する抗体産生応答がほぼ完全に消失していることが明らかとなった。さらに、タモキシフェンによって任意の組織でArf1を欠失可能なマウスを用いた解析からは、IL-3依存的なマスト細胞の増殖過程にArf1が関与することが明らかとなった。Arf1欠損細胞ではIL-3刺激に伴うmTORC1シグナルの低下が観察されており、Arf1-mTORC1軸がマスト細胞の増殖制御において重要な役割を担うものと推察された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初予定していたT細胞・B細胞におけるArf経路の生理機能を明らかにした。さらに、解析対象をマスト細胞に拡大して、予想していなかったArf-mTORC1軸の増殖過程における機能を見出すことができた。一方、新型コロナウイルス感染拡大状況が続く中、所属機関の動物飼育施設の利用制限に伴い、予定していたマウスの導入が行えず、一部計画の修正を余儀なくされた。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度の解析から、T細胞・B細胞・マスト細胞におけるArf経路の生理機能が明らかとなった。今後は、研究計画に基づき、より詳細な分子メカニズム解明に向けての解析に注力すると共に、特にT細胞機能とArf経路の関係性について、対象を制御性T細胞や細胞傷害性T細胞に拡大して解析を進める予定である。
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