がんとヒト幹細胞で共に機能する長鎖非コードRNA作用機序解明と難治癌における役割

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07561
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 山形 一行 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (60455912)
• 研究分担者: 田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 難治ガン / ヒト幹細胞 / IncRNA

研究実績の概要

がん組織中の腫瘍起源細胞が再発や転移の源となることから、難治性や治療抵抗性のがん病態には休眠状態や多分化能を標的としたがん幹細胞特性の解明が重要である。本研究はlncRNAのがん幹細胞特性における役割と作用メカニズム解明を目指し、難治性がんやがん3次元培養の発現解析と「生物学的・生化学的・高解像度の」機能解析を進めた。
本研究ではヒトES細胞(hESC)からDNA損傷応答に依存して発現するlncRNAを多数同定した。次世代シークエンス、in silico解析から、lncRNA-p53-1(lnc-p53-1)を重要なlncRNAとして絞り込んだ。lnc-p53-1はDNA損傷応答により発現が上昇し核内に留まり、hESCの未分化性を抑制させた。シングルセル解析(scRNA-seq)により、lnc-p53-1はPOU5F1などの未分化性維持因子の抑制のみならず、TGF-β及びその下流シグナルを増強により線維芽細胞様に強制分化させることを確認した。さらにlnc-p53-1はDNA損傷シグナルそのものを阻害し細胞死を抑制することを明らかにした。以上の結果から、hESCにDNA損傷が起きうる状況になった場合、lnc-p53-1はhESCを強制分化させることでダメージを受けたhESCを除去し、内部のhESCを守るメカニズムの存在が示唆された。
lnc-p53-1はTCGAに登録されている多数のがんで高発現していることを発見した。上記の経緯よりがん細胞においてlnc-p53-1が悪影響を及ぼす可能性が示唆されるため、今後がんにおけるlnc-p53-1の機能に着目してさらに研究を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Proteogenomic landscape and clinical characterization of GH-producing pituitary adenomas/somatotroph pituitary neuroendocrine tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: YamatoA, NaganoH, GaoY, MatsudaT, HashimotoN, NakayamaA, YamagataK, YokoyamaM, GongY, ShiX, ZhaharaSN, KonoT, TakiY, FurukiN, NishimuraM, HoriguchiK, IwadateY, FukuyoM, RahmutullaB, KanedaA, HasegawaY, KawashimaY, OharaO, IshikawaT, KawakamiE, NakamuraY, InoshitaN, YamadaS, FukuharaN, NishiokaH, TanakaT.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 ページ: 1304
  • DOI: 10.1038/s42003-022-04272-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-874 targets phosphomevalonate kinase and inhibits cancer cell growth via the mevalonate pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Aersilan Alimasi、Hashimoto Naoko、Yamagata Kazuyuki、Yokoyama Masataka、Nakayama Akitoshi、Shi Xiaoyan、Nagano Hidekazu、Sakuma Ikki、Nohata Nijiro、Kinoshita Takashi、Seki Naohiko、Rahmutulla Bahityar、Kaneda Atsushi、Zhahara Siti Nurul、Gong Yingbo、Nishimura Motoi、Kawauchi Shoichiro、Kawakami Eiryo、Tanaka Tomoaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 18443
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23205-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liver group 2 innate lymphoid cells regulate blood glucose levels through IL-13 signaling and suppression of gluconeogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Masanori、Yokoyama Masataka、Kiuchi Masahiro、Hosokawa Hiroyuki、Nakayama Akitoshi、Hashimoto Naoko、Sakuma Ikki、Nagano Hidekazu、Yamagata Kazuyuki、Kudo Fujimi、Manabe Ichiro、Lee Eunyoung、Hatano Ryo、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Yokote Koutaro、Miki Takashi、Nakayama Toshinori、Tanaka Tomoaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 5408
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33171-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Single Cell RNA-seq解析を用いた変異p53"Gain of Function"によるメバロン酸合成経路を介したがん悪性化機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 村田 和貴, 樋口 誠一郎, 清野 透, 田中 知明
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] miR-874によるメバロン酸経路の抑制を介した乳がん抑制機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 橋本直子, 山形 一行, 横山 真隆, 石 曉彦, 村田 和貴, 関 直彦, 田中 知明
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 免疫染色スコアリングと膵神経内分泌腫瘍の臨床的特徴の関連の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 河野 聡美, 橋本 直子, 村田 和貴, 山形 一行, 横山 真隆, 井下 尚子, 大塚 将之, 田中 知明
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 非機能性神経下垂体腫瘍における single cell アトラス (2022)
  • 著者名/発表者名: 高 躍, 松田 達磨, 藤本 真徳, 中山 哲俊, 橋本 直子, 山形 一行, 横山真隆, 堀口健太郎, 岩立康男, 田中知明
  • 学会等名: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [学会発表] p53-inducible lncRNA-1 causes the loss of pluripotency and prevents genotoxic stress-induced cell death in hESCs (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Siti N Z, Hashimoto N, Nakayama A, Fujimoto M, Yokoyama M, Tanaka T.
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The functional roles of p53-inducible lncRNA-1 on human breast cancer cells and hepatocellular carcinoma cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Siti N Z, Yamagata K, Nakayama A, Hashimoto N, Fujimoto M, Yokoyama M, Miya H, Seki G, Tanaka T
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Mechanism of Breast Cancer Malignant Transformation via Mevalonate Pathway by Mutant p53 Using Single Cell RNA-seq (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Yokoyama M, Siti N Z, Seki G, Miya H, Hashimoto M, Yamagata K, Tanaka T.
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒトES細胞から同定された新規p53誘導型lncRNA lnc-p53 の機能とヒトES細胞及びがん細胞での役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山形 一行, 田中 知明
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会プログラム