新規接着斑構成因子 FAP1 依存的ながん転移メカニズムの解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07564
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 辻岡 政経 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, プロジェクト講師 (60442985)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: がん / 接着斑 / FRNK / FAK / DNA損傷ストレス

研究実績の概要

申請者は、接着斑構成因子FAP1ががんの悪性化に関与することを明らかにしてきた。本研究課題では、FAP1の機能と発現制御機構を明らかにすることにより、がんの新たな悪性化機構を解明すること、FAP1を標的とした抗がん剤候補化合物を探索すること、が目的である。
FAP1は、既に知られていた接着斑因子FRNKと同一であった。本研究において、FRNKがDNA損傷ストレスにより強く発現誘導されること、FRNKを発現するin vivoのがん組織では、DNA損傷ストレスマーカーも発現していること、を明らかにした。また、Frnk遺伝子の発現は、転写因子NRF2に依存的であった。NRF2の阻害剤であるML385によって、FRNKの発現が阻害されたため、この化合物を抗がん剤候補の一つとして注目している。
FRNKは、その発現により類似タンパク質のFAKと入れ替わり、接着斑を安定化して、細胞-基質間接着を増強することを見出した。また、がんの皮下移植実験により、皮下でのがんの生着、がん細胞塊の成長にFRNKが必要であることを明らかにした。in vitroの腫瘍塊形成実験においても、FRNK欠損株は、一旦形成された腫瘍塊が維持されず、分散していく様子が観察された。さらに、ヒトのがん検体では、原発巣組織に比べて、転移組織で高頻度にFRNKの発現が検出された。
以上の結果から、DNA損傷ストレスを受けた生体中のがん細胞が、転写因子NRF2の作用により、FRNKを発現して接着を増強することにより、がんの転移、生着、腫瘍塊の成長を促進していると予想している。
当該年度は、ヒト大腸がん株におけるFRNKの強制発現により、細胞の浸潤能が上がることをin vitroのアッセイにより見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a novel type of focal adhesion remodelling via FAK/FRNK replacement, and its contribution to cancer progression (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsujioka M, Miyazawa K, Ohmuraya M, Nibe Y, Shirokawa T, Hayasaka H, Mizushima T, Fukuma T, Shimizu S
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41419-023-05774-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 接着斑のDNA損傷応答によるがん悪性化機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 辻岡 政経
  • 学会等名: 第3回細胞死コロキウム
• [備考] DNA損傷ストレスによる新たな細胞応答メカニズムの解明【清水重臣 教授、辻岡政経 プロジェクト講師】
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20230411-1/
• [備考] Hanging on for dear life
  • URL: https://www.eurekalert.org/news-releases/987467
• [備考] 「DNA損傷ストレスによる新たな細胞応答メカニズムの解明」
  • URL: https://www.facebook.com/tmdu.public/posts/pfbid029LAj7bTjDyysp59LRqBaroK1L311N62DvAorx5PUxQMry1WJsFEKm9WLE7pN4bnMl
• [備考] DNA損傷ストレスによる新たな細胞応答メカニズムの解明」
  • URL: https://twitter.com/tmdu_pr/status/1646362324796669952