| 研究実績の概要 |
p53変異は唯一多くのがんで共通したドライバー遺伝子であり、ミスセンス変異p53には新たながん促進機構が備わっていることが知られる。
我々が作製した大腸がんドライバー遺伝子Apc, Kras, Tgfbr2, Trp53の複合変異マウスの腫瘍からオルガノイドを樹立して移植実験を行なった結果、少なくともApc, Kras, Tgfbr2 変異の組み合わせを持つ腫瘍は高い転移能力を保持し、この３つの遺伝子変異によって制御されている遺伝子群を発見し報告した(Cancer Research, 78 (5), 2018)。次にオルガノイド移植実験から、肝転移した腫瘍細胞では野生型p53の消失（LOH）が高頻度で起きていることを発見した。人為的にp53-LOH を誘導したがん細胞を解析したところ、ミスセンス変異p53と野生型p53 LOHの組み合わせは、高いクローン増殖率、Anoikis 耐性能やマウス皮下における腫瘍形成能力、また肝転移能力などが顕著に高いことがわかった。 また、RNA-seqによるパスウェイ解析結果から、ミスセンス変異p53 依存的に炎症性シグナルやGrowth factor（RTK）が活性化することを明らかにし、Nature Communications 11：2333, 2020に報告した。
通常、野生型p53はMDM2によるタンパク分解を受けるが、ミスセンス変異p53はそれから逃れ細胞内に蓄積することが知られる。面白いことに我々の大腸がんマウスモデルの腫瘍やヒト臨床検体では、p53陽性細胞（蓄積細胞）に混じり、p53陰性細胞すなわち変異p53が分解された（＝p53欠失）がん細胞も混在している。細胞のp53遺伝子背景が同じにも関わらず不均一性が生じていることに着目し、両者の細胞形質を比較したところ、Wntシグナルの活性が違うこと、これにはPGE2が関わっていることを明らかにした。
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