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【目的】寿命延長による高齢化が進む我が国において、がんの有効な早期診断法や治療法の開発は急務であり、加齢性発がんに関わる分子メカニズムの解明が喫緊の課題である。本研究では、前がん病変やがん細胞で増加する細胞質内のクロマチン断片と、それによって誘導されうるゲノム不安定性に着目する。それに関与する細胞応答機構を通して、加齢性発がんの発生と制御の分子メカニズムを導き出すことを目的とする。そこから、がんの早期診断・治療を可能とする分子標的の同定へと発展させることを目指している。【方法】ゲノムストレスによって誘導される老化細胞の核外に漏れ出すクロマチン断片を質的に解明するために、核および細胞質分画のバルクの全ゲノムシーケンスを行った。さらに増加するゲノム領域を、シングル細胞のターゲットシーケンスで解析するめに、老化細胞のシングル細胞分離と次世代シーケンス解析方法の確立を行った。また老化細胞細胞質で増加するゲノム領域が、実際のがんでゲノム不安定性を示すかどうかを検証するために、TCGAのがんサンプルをデータを用いて解析、検証を行った。【結果】正常細胞と老化細胞の核および細胞質分画の全ゲノムシーケンス解析によるクラスタリングによって、細胞老化の細胞質に特異的な増減パターンを見出した。さらに老化細胞の細胞質で特異的に増加するゲノム領域は、実際のがんサンプルで高率に増幅や欠失として不安定性が認められた。また老化細胞のシングル細胞の単離方法を確立し、全ゲノムシーケンスによるゲノムのコピー数多型検出や、全長トランスクリプトーム解析によるクラスタリングによって老化細胞の同定に成功した。【考察】本研究の結果を基盤として、臨床サンプルのターゲットゲノムシーケンス解析へと応用しているところである。
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