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2022 年度 実績報告書

成人T細胞白血病・リンパ腫におけるDNAメチル化異常の細胞生物学的意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K07593
研究機関佐賀大学

研究代表者

渡邉 達郎  佐賀大学, 医学部, 特任教授 (20595714)

研究分担者 末岡 榮三朗  佐賀大学, 医学部, 教授 (00270603)
服部 奈緒子  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (30611090)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードATL / DNAメチル化 / 薬剤耐性 / 核酸代謝 / メチオニン代謝
研究実績の概要

成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL)はレトロウイルスであるHTLV-1に感染したT細胞が形質転換することで発症する予後不良の造血器腫瘍である。HTLV-1感染T細胞は数十年の潜伏期間に様々なゲノム異常、エピゲノム異常を蓄積することで、クローン性の増殖能を獲得すると考えられている。申請者等はATLの発症、病態の進展とともにHTLV-1感染細胞(ATL細胞)にDNAメチル化異常が蓄積することを見出していた。そこで、本研究では、DNAメチル化異常がどのような機序で形成されるのか、またDNA脱メチル化剤がどのように抗腫瘍効果を発揮するのかを明らかにすることを目的とした。
最終年度(2022年度)ではメチル化異常を形成する機構としてメチオニン代謝に注目して研究を実施した。細胞内に取り込まれたメチオニンはS-アデノシルメチオニン(SAM)へ代謝される。SAMのメチル基がDNAやRNA、タンパク質のメチル化反応のメチル基供与体として利用される。ATL細胞をメチオニン制限培地で培養したところ、DNAのメチル化が優位に減少することを、イルミナ者のInfinium EPICを用いた網羅的DNAメチル化解析から明らかにした。また遺伝子発現についてRNA-seqにより検討したところ、コレステロールの合成や翻訳など、細胞増殖に関わる遺伝子群の発現が優位に減少していた。DNAのメチル化変化に伴い、遺伝子発現が変動したと考えられる。
研究期間全体を通じて、アザシチジン、デシタビン耐性化株を樹立し、耐性化機序としてピリミジン代謝酵素の不活化がアザシチジンやデシタビンの感受性に関わることを明らかにした。さらに、メチオニン代謝の変換によりメチル基の供給を増やすとともに、メチル基転移酵素DNMT1の発現も亢進することで、ATL細胞がDNAメチル化異常の形成・維持を行っていることを明らかにした。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Cancer progression by the okadaic acid class of tumor promoters and endogenous protein inhibitors of PP2A, SET and CIP2A2023

    • 著者名/発表者名
      Fujiki Hirota、Sueoka Eisaburo、Watanabe Tatsuro、Komori Atsumasa、Suganuma Masami
    • 雑誌名

      Journal of Cancer Research and Clinical Oncology

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1007/s00432-023-04800-4

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Combination of a New Oral Demethylating Agent, OR2100, and Venetoclax for Treatment of Acute Myeloid Leukemia2023

    • 著者名/発表者名
      Kamachi Kazuharu、Ureshino Hiroshi、Watanabe Tatsuro、Yoshida-Sakai Nao、Fukuda-Kurahashi Yuki、Kawasoe Kazunori、Hoshiko Toshimi、Yamamoto Yuta、Kurahashi Yuki、Kimura Shinya
    • 雑誌名

      Cancer Research Communications

      巻: 3 ページ: 297~308

    • DOI

      10.1158/2767-9764.CRC-22-0259

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dual targeting of aberrant DNA and histone methylation synergistically suppresses tumor cell growth in ATL2023

    • 著者名/発表者名
      Kurahashi Yuki、Watanabe Tatsuro、Yamamoto Yuta、Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Yoshida-Sakai Nao、Fukuda-Kurahashi Yuki、Yamashita Satoshi、Hattori Naoko、Nakamura Hideaki、Kawaguchi Atsushi、Ushijima Toshikazu、Sueoka Eisaburo、Kimura Shinya
    • 雑誌名

      Blood Advances

      巻: 7 ページ: 1545~1559

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2022008362

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Diffuse Large B-cell Lymphoma Involving an Abundant Infiltration of T Follicular Helper Cells2023

    • 著者名/発表者名
      Ishii Keitaro、Kamachi Kazuharu、Okamoto Sho、Katsuya Hiroo、Fujita Mai、Nagaie Toshiaki、Nishioka Atsujiro、Yoshimura Mariko、Ureshino Hiroshi、Kubota Yasushi、Ando Toshihiko、Watanabe Tatsuro、Takeuchi Mai、Kai Keita、Ohshima Koichi、Kimura Shinya
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 62 ページ: 1335~1340

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.0521-22

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 成人T細胞白血病/リンパ腫におけるメチオニン代謝を介したエピゲノム調節機構の治療標的としての可能性2022

    • 著者名/発表者名
      渡邉 達郎、倉橋 祐樹、蒲池 和晴、山本 雄大、川副 和紀、嬉野 博志、末岡 榮三朗、木村 晋也
    • 学会等名
      第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [学会発表] エピジェネティクス治療薬に耐性を獲得した成人T細胞白血病/リンパ腫細胞株に対する治療2022

    • 著者名/発表者名
      倉橋 祐樹、嬉野 博志、蒲池 和晴、山本 雄大、渡邉 達郎、木村 晋也
    • 学会等名
      第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [学会発表] ATL 発がんにおけるピリミジンヌクレオチド代謝酵素 UCK2 の関与2022

    • 著者名/発表者名
      渡邉 達郎、吉田‐坂井 奈央、山本 雄大、嬉野 博志、蒲池 和晴、倉橋 祐樹、川副 和紀、倉橋 佑紀、中村 秀明、岡田 誠治、末岡 榮三朗、木村 晋也
    • 学会等名
      第8回日本TLV-1学会学術集会
  • [学会発表] 成人 T 細胞白血病/リンパ腫に対する DNA 脱メチル化剤と HDAC 阻害剤の併用効果2022

    • 著者名/発表者名
      倉橋 祐樹、嬉野 博志、蒲池 和晴、城戸口 啓介、川副 和紀、倉橋 佑紀、山本 雄大、渡邉 達郎、木村 晋也
    • 学会等名
      第8回日本TLV-1学会学術集会
  • [学会発表] 成人 T 細胞白血病/リンパ腫の発がんにおけるピリミジン代謝酵素 UCK2 の重要2022

    • 著者名/発表者名
      渡邉 達郎、嬉野 博志、中村 秀明、末岡 榮三朗、木村 晋也
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Biological significance of pyrimidine metabolism enzyme UCK2 in adult T-cell leukemia/lymphoma2022

    • 著者名/発表者名
      渡邉達郎、吉田 奈央、 山本 雄大、蒲池 和晴 倉橋 祐樹、倉橋 佑紀 川副 和紀 、嬉野 博志 中村 秀明 、末岡 榮三朗 、木村 晋也
    • 学会等名
      84回日本血液学会学術集会
  • [学会発表] Biological significance of UCK2 in HTLV-1-infected cells in ATL leukemogenesis and acquired resistance to azacitidine2022

    • 著者名/発表者名
      Tatsuro Watanabe, Yuta Yamamoto, Kazuharu Kamachi, Yuki Kurahashi, Nao Yoshida-Saka, Hiroshi Ureshino, Yuki Fukuda-Kurahashi, Hideaki Nakamura, Eisaburo Sueoka, Shinya Kimura
    • 学会等名
      EHA 2022
    • 国際学会

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公開日: 2023-12-25  

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