2021 年度実施状況報告書

唾液腺導管癌における腫瘍浸潤リンパ球の解析と治療効果・予後予測因子としての意義

研究課題

研究課題/領域番号	20K07597
研究機関	北里大学
研究代表者	松木崇北里大学, 医学部, 講師 (00525511)
研究分担者	多田雄一郎国際医療福祉大学, 医学部, 准教授 (70292430) 長尾俊孝東京医科大学, 医学部, 主任教授 (90276709) 平井秀明東京医科大学, 医学部, 助教 (00770744)
研究期間 (年度)	2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード	唾液腺導管癌 / 癌免疫微小環境 / 腫瘍浸潤リンパ球 / ミスマッチ修復機構 / 高頻度マイクロサテライト不安定性 / ニボルマブ / ペムブロリズマブ / PDL-1
研究実績の概要	唾液腺導管癌（SDC）の腫瘍組織内における免疫チェックポイント分子の発現、免疫細胞浸潤の解析を行うことにより、唾液腺導管癌の癌免疫微小環境の臨床病理学的意義を明らかにすること、唾液腺導管癌に対する免疫チェックポイント阻害薬による治療の可能性を探ることが本研究の目的である。昨年度から継続していたPD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3の免疫組織化学染色、腫瘍浸潤リンパ球(TILs)に関する解析としてCD8、FOXP3の免疫組織化学染色、および、ミスマッチ修復機構の欠損(dMMR)に関する解析としてMLH1、MSH2、PMS2、MSH6のMSI（マイクロサテライト不安定性）の免疫組織化学染色とMSIに関する遺伝子異常解析を根治治療を行ったSDC症例129例においてデータを確定した。得られた結果を根治治療が施行されたSDC症例群において、予後との関連、および、従来の研究で得られていたHER2、アンドロゲン受容体（AR）、Ki-67、ｐ53などの臨床病理学的因子との相関関係の統計解析を行っている。また実臨床において、唾液腺癌に対して投与可能な免疫チェックポイント阻害剤を投与されたSDC症例のデータも全国の多施設（9施設）から継続して収集している。これらの症例における免疫チェックポイント阻害剤の治療効果と安全性やその後の化学療法の治療効果、そしてそれらの治療効果に影響するバイオマーカーなどの因子についても解析する予定であるが、現在までおよそ8割程度の症例データが収集できている。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 2: おおむね順調に進展している理由 SDC症例群において、予後との関連、および、従来の研究で得られていたHER2、アンドロゲン受容体（AR）、Ki-67、ｐ53などの臨床病理学的因子との相関関係の統計解析を行っている。唾液腺導管癌多施設共同研究参加施設にて根治治療を行った症例の予後を含む臨床データおよび検体の収集が終了した。癌微小環境に関する各種免疫組織化学染色（PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、腫瘍浸潤リンパ球(TILs)に関連するCD8、FOXP3、および、ミスマッチ修復機構の欠損(dMMR)に関する MLH1、MSH2、PMS2、MSH6の免疫組織化学染色、MSI遺伝子異常のデータ収集も終了した。得られたデータから予後を反映する各検査項目のカットオフ値をsensitivity analysisにより決定した。このカットオフ値を用いて、HER2、アンドロゲン受容体（AR）、Ki-67、ｐ53の発現との相関関係解析、よおび、各解析項目と無増悪生存期間、全生存期間との関連性の有無の統計解析を施行した。実際に免疫チェックポイント阻害剤であるニボルマブ、ペムブロリズマブが投与されたSDC症例のデータ収集も8割程度終了した。
今後の研究の推進方策	現在、本研究で得られた結果と唾液腺導管癌根治治療症例の予後データ（無増悪生存期間、全生存期間）との関連、および各種臨床病理学因子との相関関係の解析がほぼ終了している。これらのデータによる英文論文発表を、2022年度末までに行うことを目標としている。また、本邦で唾液腺癌に対し投与可能となっている免疫チェックポイント阻害薬のひとつであるペムブロリズマブの唾液腺導管癌に対する治療効果と安全性、そしてそれらに影響するバイオマーカーなどの因子に関して多施設共同で後方視的な解析を行う。現在、投薬内容、治療効果、予後などの臨床データ、CPSなどの病理学的因子のデータ収集を行っており、こちらに関しても2022年度末までの間に、解析や検討を終了し英文論文投稿を行う予定である。
次年度使用額が生じた理由	本年度は研究に必要な試薬の使用が想定していたより少なく済んだことで次年度使用額が生じた。研究自体は順調に進んでおり、来年度には、試薬購入における使用に加えて英文論文化に必要な、英文校正料や英文誌への投稿料などにも使用する計画である。