膠芽腫幹細胞を標的としたtRNAメチル化酵素阻害剤による制がん戦略の構築

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07618
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 藤村 篤史 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (10771082)
• 研究分担者: 石川 吉伸 湘南医療大学, 薬学部医療薬学科, 教授 (00305004) ; 黒住 和彦 浜松医科大学, 医学部, 教授 (20509608) ; 富澤 一仁 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40274287) ; 安藤 隆幸 静岡県環境衛生科学研究所, 医薬食品部, 創薬プロジェクトリーダー・主査 (40402226) ; 増本 年男 鳥取大学, 医学部, 助教 (40715083) ; 中村 仁 静岡県環境衛生科学研究所, 医薬食品部, 主任 (50828407) ; 魏 范研 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90555773) ; 工藤 晃大 静岡県環境衛生科学研究所, 医薬食品部, 主任 (40911433)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: エピトランスクリプトーム創薬 / 膠芽腫 / 腫瘍幹細胞 / 翻訳制御機構

研究成果の概要

標的酵素が膠芽腫の幹細胞性および造腫瘍能の維持に必須であることを確認した。また、当該酵素に対する阻害剤の初期ヒット化合物が、実際に、膠芽腫モデルマウスの生存期間を有意に延長することを確認した。この初期ヒット化合物の抗がん作用を増強し、生体内薬物動態を改善するために、類縁体を網羅的かつ系統的に合成し、それぞれに対して標的酵素の阻害活性を評価した。第一次、第二次スクリーニングで有望だった類縁体については、膠芽腫モデルマウスに対する投与実験を行った。また、患者層別化が可能な遺伝子パネルについて、機能未知の遺伝子の役割を初めて明らかにした。

自由記述の分野

腫瘍幹細胞、創薬化学、翻訳機構

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題においては、難治性がんの代表格である膠芽腫に対する革新的な抗がん剤の創薬開発基盤を整えることができた。具体的には、膠芽腫幹細胞特異的な翻訳様式に依存した幹細胞性維持機構を分子的に詳細に解析し、それに対する阻害剤の候補物質または出発物質として、初期ヒット化合物とその類縁体が実際に良好な抗がん作用を発揮することを実証できた。また、これらの化合物に対する感受性を規定する遺伝子パネルのうち、これまで機能未知であった構成要素の複数について、その機能を初めて実証することに成功した。これらのデータは、創薬分野のみならず、分子生物学における重要な発見を表している。