| 研究課題/領域番号 |
20K07620
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
齊藤 康弘 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任講師 (30613004)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | アミノ酸トランスポーター / ホルモン受容体陽性乳がん / 薬剤耐性乳がん |
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| 研究実績の概要 |
エストロジェン受容体（ER）陽性乳がん細胞ではアミノ酸トランスポーターであるSLC7A5の機能亢進による細胞内ロイシンの増加が細胞増殖に重要であり、また、ER陽性乳がんではSLC7A5の過剰発現がER阻害剤であるタモキシフェンに対する耐性獲得を誘導することを明らかにしてきた。
本研究ではER陽性乳がん細胞においてSLC7A5過剰発現によるタモキシフェン耐性獲得の分子機構を明らかにすることを試みている。本年度はER陽性乳がん細胞におけるタモキシフェン耐性獲得の評価を客観的に行うため、SLC7A5過剰発現細胞におけるタモキシフェンIC50値の算出を行った。SLC7A5過剰発現では有意にIC50値が増加し、SLC7A5過剰発現はタモキシフェン耐性を誘導することを明らかにした。また、前年度ではメタボローム解析を行い、ER陽性乳がん細胞におけるSLC7A5過剰発現により細胞内で増加するアミノ酸を明らかにすることが出来たが、そのアミノ酸の中でタモキシフェン耐性獲得に関与するアミノ酸を特定することができていなかった。本年度はタモキシフェン耐性獲得に関するアミノ酸スクリーニング方法の改良を試み、MCF-7細胞におけるタモキシフェン耐性獲得に関するアミノ酸を同定することに成功した。現在、タモキシフェン耐性獲得に関与するアミノ酸がその他ER陽性乳がん細胞における再現性を確認しているとともに、アミノ酸の代謝経路をER陽性乳がん細胞において調査しているところである。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
SLC7A5は必須アミノ酸を細胞内へ取り込むことが知られている。本年度はSLC7A5過剰発現細胞においてタモキシフェンIC50値を算出し、SLC7A5過剰発現細胞ではタモキシフェン耐性が誘導されていることを確認した。さらに、メタボローム解析を行いSLC7A5の基質となるいくつかのアミノ酸が細胞内で上昇していることが明らかとなり、それらアミノ酸はタモキシフェン耐性獲得に関与していることが示された。これらのデータはER陽性乳がん細胞であるMCF-7細胞を用いて得られた結果であり、現在、その他ER陽性乳がん細胞を利用して普遍性を確認しているところである。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの結果からSLC7A5によって取り込まれる必須アミノ酸のいくつかがタモキシフェン耐性獲得に重要であることが明らかとなった。現在、それらアミノ酸のER陽性乳がん細胞における代謝経路を解析中であり、責任分子の候補となる代謝物質を同定している。今後はこれら代謝物質の機能解析を行い、タモキシフェン耐性を誘導する分子の同定を試みる。
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