| 研究課題/領域番号 |
20K07621
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
山田 幸司 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (90570979)
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| 研究分担者 |
吉田 彩舟 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (40772744)
立花 利公 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (80163476)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 型破り分泌 / 肝がん / PKCδ |
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| 研究実績の概要 |
肝臓がん（肝がん）は予後が極めて悪い疾患である。現在有効な診断・治療法の創生が求められているが、この社会ニーズを実現するためには、肝腫瘍形成の機構理解が不可欠である。申請者はこれまで分泌シグナルを持たないプロテインキナーゼCデルタ(PKCδ)が生きた肝がん細胞から型破り分泌されることを世界で初めて見出した。本研究を通して細胞外分泌されたPKCδが肝がん細胞の細胞増殖能や腫瘍形成能を亢進させることを見出した。まずTet-onシステムを利用した解析の結果、PKCδの分泌は生きた細胞が能動的に行なっていることがわかった。次に、リン酸化アレイを用いた解析から細胞外のPKCδがインスリン様受容体を活性化させ、下流の増殖シグナルを活性化させていることがわかった。市販のPKCδのモノクローナル抗体を肝がん細胞に処理したところ、コントロールと比べて細胞増殖やスフェロイド形成能が有意に抑制されることが分かった。同様に異種移植モデルマウスを用いた解析を行ったところ、PKCδのモノクローナル抗体を投与することで、腫瘍形成が抑制させることがわかった。免疫組織化学解析も行い、モノクローナル抗体を投与された腫瘍組織内のインスリン様受容体やその下流のシグナルのリン酸化状態はコントロール群と比べて明らかに減弱していた。これらの結果から、PKCδが細胞外に分泌された後、肝がん腫瘍形成に寄与していることが示唆された。本成果は細胞外のPKCδを制御することが肝がんの治療戦略になることが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
細胞外のPKCδのがんにおける役割が明確になった。また市販抗体による抗腫瘍効果も明らかとなり、肝がん治療の新たな選択肢を提供できる可能性が見えてきたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
肝がん細胞で特有のPKCδの分泌現象の分子メカニズムの解明を目指すとともに、この分泌現象の発がんにおける意義を明確に示す。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
コロナ禍により研究活動に支障が出たため。
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