癌細胞の増殖と基質接着を結ぶHER2-CD239複合体の機能解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07622
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 吉川 大和 東京薬科大学, 薬学部, 准教授 (20274227)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ラミニン / CD239 / 細胞接着 / 基底膜 / HER2 / 癌

研究実績の概要

CD239のリガンドであるラミニンα5鎖は、β1鎖またはβ2鎖、γ1鎖と会合して、ヘテロ三量体(ラミニン-511 or -521)を形成する。ラミニン-511および-521の細胞接着は、主にα5鎖のC末端側に存在するlaminin globular (LG) domainによって担われており、細胞表面のCD293、インテグリン(α3β1,α6β1,α6β4,α7β1)、ジストログリカンが結合することが知られている。これらの細胞表面分子は、細胞外においてラミニンα5鎖に結合する一方で、細胞内においてシグナル伝達分子および細胞骨格に結合している。骨格筋細胞では、ジストログリカンが細胞外で基底膜のラミニンα2鎖に結合し、細胞内でジストロフィンと結合することで、強固な基底膜-細胞骨格の連携が形成されている。筋ジストロフィーは、基底膜-細胞骨格の連携の不全によって発症する。当該年度の研究において、ラミニンα5鎖-CD239-スペクトリンが、筋ジストロフィーにおける補償的な基底膜-細胞骨格の連携であることを明らかにした。この他の関連する実績として、巣状糸球体硬化症を伴う家族性腎疾患の患者から、ラミニンα5鎖遺伝子の新規ヘテロ変異p.V3687Mを同定した。さらに、同じ遺伝子変異をもつ、遺伝子改変マウスを作製し、病態を解析したところ、生後72週目で尿蛋白陽性、巣状糸球体硬化症病変、肺気腫及び気管支の変形を認め、マウスでも同じ遺伝子変異がヒトと同様の疾患を引き起こすことを明らかにした。さらに、変異をもつラミニンα5鎖の基底膜への沈着が減少し、細胞の接着が低下することが、本疾患の原因になっていることが示唆された。また、細胞接着と関連するビンキュリンの増加が認められ、本疾患のバイオマーカーとして診断に応用できる可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Washington University in St. Louis(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Washington University in St. Louis
• [雑誌論文] Structure-Activity Relationships of RGD-Containing Peptides in Integrin αvβ5-Mediated Cell Adhesion (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Onda T, Wada Y, Hamada K, Kikkawa Y, Nomizu M
  • 雑誌名: ACS Omega 巻: 8 ページ: 4687～4693
  • DOI: 10.1021/acsomega.2c06540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a bispecific DNA-aptamer-based lysosome-targeting chimera for HER2 protein degradation (2023)
  • 著者名/発表者名: Hamada K, Hashimoto T, Iwashita R, Yamada Y, Kikkawa Y, Nomizu M
  • 雑誌名: Cell Reports Physical Science 巻: 4 ページ: 101296～101296
  • DOI: 10.1016/j.xcrp.2023.101296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Laminin α5_CD239_Spectrin is a candidate association that compensates the linkage between the basement membrane and cytoskeleton in skeletal muscle fibers (2022)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Y, Matsunuma M, Kan R, Yamada Y, Hamada K, Nomizu M, Negishi Y, Nagamori S, Toda T, Tanaka M, Kanagawa M
  • 雑誌名: Matrix Biology Plus 巻: 15 ページ: 100118～100118
  • DOI: 10.1016/j.mbplus.2022.100118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A heterozygous LAMA5 variant may contribute to slowly progressive, vinculin-enhanced familial FSGS and pulmonary defects (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaimori JY, Kikkawa Y, Motooka D, Namba-Hamano T, Takuwa A, Imai-Okazaki A, Kobayashi K, Tanigawa A, Kotani Y, Uno Y, Yoshimi K, Hattori K, Asahina Y, Kajimoto S, Doi Y, Oka T, Sakaguchi Y, Mashimo T, Sekiguchi K, Nakaya A, Nomizu M, Isaka Y
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 ページ: e158378
  • DOI: 10.1172/jci.insight.158378
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural Requirement of hA5G18 Peptide (DDFVFYVGGYPS) from Laminin α5 Chain for Amyloid-like Fibril Formation and Cell Adhesion (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang G, Yamada Y, Kumai J, Hamada K, Kikkawa Y, Nomizu M
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27 ページ: 6610～6610
  • DOI: 10.3390/molecules27196610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of an Antibody Delivery Method for Cancer Treatment by Combining Ultrasound with Therapeutic Antibody-Modified Nanobubbles Using Fc-Binding Polypeptide (2022)
  • 著者名/発表者名: Yano Y, Hamano N, Haruta K, Kobayashi T, Sato M, Kikkawa Y, Endo-Takahashi Y, Tada R, Suzuki R, Maruyama K, Nomizu M, Negishi Y
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 15 ページ: 130～130
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics15010130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Amino Acid Substitution on Cell Adhesion Properties of Octa-arginine (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Onda T, Hamada K, Kikkawa Y, Nomizu M
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 45 ページ: 1537～1543
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00430
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RGDX1 X2 motif regulates integrin alphavbeta5 binding for pluripotent stem cell adhesion (2022)
  • 著者名/発表者名: 7.Yamada Y, Onda T, Hagiuda A, Kan R, Matsunuma M, Hamada K, Kikkawa Y, Nomizu M
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 36 ページ: e22389
  • DOI: 10.1096/fj.202200317R
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒト・ラミニンα鎖LG4-5モジュールの機能的な分類 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菅龍史、松沼真澄、濵田圭佑、山田雄二、野水基義、吉川大和
  • 学会等名: 第54回日本結合組織学会学術大会
• [学会発表] Roles of laminin-521 in kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Y
  • 学会等名: 2022 Korea-Japan Joint Symposium on Matrix Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Laminin alpha5_CD239_Spectrin is a candidate association that compensates the linkage between the basement membrane and cytoskeleton in skeletal muscle fibers (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsunuma M, Kan R, Yamada Y, Hamada K, Nomizu M, Negishi Y, Nagamori S, Toda T, Tanaka M, Kanagawa M、Kikkawa Y
  • 学会等名: 2022 Korea-Japan Joint Symposium on Matrix Biology
  • 国際学会
• [備考] 東京薬科大学 薬学部 病態生化学
  • URL: https://www.ps.toyaku.ac.jp/byotaiseika/
• [備考] 吉川大和
  • URL: https://researchmap.jp/yamatokikkawa/