酸化的リン酸化を標的とした新規がん幹細胞標的治療戦略の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07631
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 岡田 雅司 山形大学, 医学部, 准教授 (70512614)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: がん幹細胞 / 分化誘導 / 酸化的リン酸化 / ドラッグリポジショニング

研究実績の概要

がん幹細胞(Cancer stem cells: CSC)は腫瘍中にごく一部のみ存在し、腫瘍の発生・再発および維持に必須であると考えられており、我々はこのCSCの制御を目的として、CSCを分化誘導させたCSCと同一遺伝子を持つ非がん幹細胞（non-CSC)とCSCの比較を中心に研究を行ってきた。本研究課題においてはこれまでに、特にグリオーマのCSCであるグリオーマ幹細胞(glioma stem cells: GSC)に着目しnon-GSCとの差分解析を行うことで、呼吸鎖複合体を構成するタンパク群および葉酸代謝タンパク群群がGSCにおいてnon-GSCに比較して高発現しており、GSCの生存にその高いOXPHOSや葉酸代謝が必須であること、またGSCの幹細胞性機能の維持に細胞内脂肪酸蓄積が必須であり特にPeroxisome proliferator-activated receptor αの活性が重要であること、加えてリン脂質代謝酵素の一つであるホスホリパーゼCεがそのGSCのがん幹細胞機能及び生存の維持に必須であることを見出してきた。
本年度は、次年度使用を申請し、本課題中に見出したGSCとnon-GSCの比較した差分因子を阻害する、いわゆるGSC選択的阻害薬をヌードマウスを用いたin vivo投与実験にて検証し、現在のところ、所期の結果を得ることができた。その成果を踏まえ国際誌に鋭意投稿準備中である。加えて、本研究課題において、GSCとnon-GSCを比較し見出してきたその他の薬剤に対してさらに研究を押し進め、グリオーマ幹細胞だけでなく卵巣がんに対しても有効な薬剤であることなど、本年度中に新たに4報の論文を国際誌に発表することができた。

研究成果

• [雑誌論文] CEP-1347 Dually Targets MDM4 and PKC to Activate p53 and Inhibit the Growth of Uveal Melanoma Cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Togashi K, Suzuki S, Mitobe Y, Nakagawa-Saito Y, Sugai A, Takenouchi S, Sugimoto M, Kitanaka C, Okada M.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 16(1) ページ: 118-129
  • DOI: 10.3390/cancers16010118.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antagonizing MDM2 Overexpression Induced by MDM4 Inhibitor CEP-1347 Effectively Reactivates Wild-Type p53 in Malignant Brain Tumor Cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Y, Suzuki S, Nakagawa-Saito Y, Togashi K, Sugai A, Sonoda Y, Kitanaka C, Okada M.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15(17) ページ: 4326-36
  • DOI: 10.3390/cancers15174326.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Novel MDM4 Inhibitor CEP-1347 Activates the p53 Pathway and Blocks Malignant Meningioma Growth In Vitro and In Vivo. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Y, Suzuki S, Nakagawa-Saito Y, Togashi K, Sugai A, Sonoda Y, Kitanaka C, Okada M.
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 11(7) ページ: 1967-80
  • DOI: 10.3390/biomedicines11071967.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Domatinostat Targets the FOXM1-Survivin Axis to Reduce the Viability of Ovarian Cancer Cells Alone and in Combination with Chemotherapeutic Agents. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa-Saito Y, Mitobe Y, Suzuki S, Togashi K, Sugai A, Kitanaka C, Okada M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 24(13) ページ: 10817-28
  • DOI: 10.3390/ijms241310817.
  • 査読あり / オープンアクセス