S100A8/A9が悪性化する原発巣および転移先がん微小環境を制御する治療法

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07636
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 木下 理恵 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (40518297)
• 研究分担者: 阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70379840) ; 小林 和子 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (20304298)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: がん / がん転移 / 抗体医薬品

研究実績の概要

S100A8/A9タンパク質（S100A8とS100A9のヘテロダイマー）は、主に好中球や単球など間質細胞に由来する炎症メディエーターである。申請者らは、S100A8/A9のヘテロダイマー構造特異的なモノクローナル抗体および複数のS100A8/A9受容体（申請者らが新規同定した受容体を含む）の細胞外領域と抗体のFc領域を融合させたタンパク質をがん転移治療薬として開発した。
本研究では、がん微小環境の悪性化におけるS100A8/A9の役割、そして開発した治療薬が、がん微小環境を制御するメカニズムの解明を目指した。In vitroでは、単球由来細胞株およびマクロファージ由来細胞株を用いて、S100A8/A9添加による炎症性サイトカインの発現誘導・主要な受容体の特定および分化への影響を示した。さらにS100A8/A9がマクロファージに及ぼす影響をRNA-seqを用いて網羅的に解析した。その際にS100A8/A9と一部の受容体を共有するLPSで刺激した細胞と比較することにより、S100A8/A9特異的な細胞内シグナルの解析を進めた。その結果から炎症性サイトカインの発現誘導だけではなく、他のがん悪性化因子や炎症性疾患の増悪因子などもS100A8/A9の標的遺伝子となることが示唆された。In vivoでは、数種類のがん種由来の細胞株を用いて皮下腫瘍マウスモデルを作製し、膵がん由来細胞株の皮下腫瘍が、最もS100A8/A9濃度が高いことを示した。そのモデルにおいて、開発したS100A8/A9抗体の原発巣における腫瘍縮小効果を評価し、開発抗体投与群において有意な治療効果を観察した。今後、原発巣の腫瘍縮小および転移抑制効果を示す膵がん治療薬としてS100A8/A9抗体の開発を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Novel extracellular role of REIC/Dkk-3 protein in PD-L1 regulation in cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Gohara Yuma、Tomonobu Nahoko、Kinoshita Rie、Futami Junichiro、Audebert Lena、Chen Youyi、Komalasari Ni Luh Gede Yoni、Jiang Fan、Yoshizawa Chikako、Murata Hitoshi、Yamamoto Ken-ichi、Watanabe Masami、Kumon Hiromi、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Journal of Molecular Medicine 巻: 101 ページ: 431～447
  • DOI: 10.1007/s00109-023-02292-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Toll-like receptor 4 promotes bladder cancer progression upon S100A8/A9 binding, which requires TIRAP-mediated TPL2 activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Herik Rodrigo, A.G., Tomonobu, N., Yoneda, H., Kinoshita, R., Mitsui, Y., Sadahira, T., Terawaki, S.I., Gohara, Y., Gede Yoni Komalasari, N.L., Jiang, F., Murata, H., Yamamoto, K.I., Futami, J., Yamauchi, A., Kuribayashi, F., Inoue, Y., Kondo, E., Toyooka, S., Nishibori, M., Watanabe, M., Nasu, Y. & Sakaguchi, M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 634 ページ: 83～91
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Engineering Cancer/Testis Antigens With Reversible S-Cationization to Evaluate Antigen Spreading (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Ai、Honjo Tomoko、Masui Mirei、Kinoshita Rie、Kumon Hiromi、Kakimi Kazuhiro、Futami Junichiro
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 12 ページ: －
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.869393
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Blockage of S100A8/A9 Ameliorates Ischemia-Reperfusion Injury in the Lung (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakata Kentaro、Okazaki Mikio、Sakaue Tomohisa、Kinoshita Rie、Komoda Yuhei、Shimizu Dai、Yamamoto Haruchika、Tanaka Shin、Suzawa Ken、Shien Kazuhiko、Miyoshi Kentaroh、Yamamoto Hiromasa、Ohara Toshiaki、Sugimoto Seiichiro、Yamane Masaomi、Matsukawa Akihiro、Sakaguchi Masakiyo、Toyooka Shinichi
  • 雑誌名: Bioengineering 巻: 9 ページ: 673～673
  • DOI: 10.3390/bioengineering9110673
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibiting S100A8/A9 attenuates airway obstruction in a mouse model of heterotopic tracheal transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Dai、Okazaki Mikio、Sugimoto Seiichiro、Kinoshita Rie、Nakata Kentaro、Tanaka Shin、Hashimoto Kohei、Miyoshi Kentaroh、Yamane Masaomi、Matsukawa Akihiro、Sakaguchi Masakiyo、Toyooka Shinichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 629 ページ: 86～94
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.087
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histidine-Rich Glycoprotein Suppresses the S100A8/A9-Mediated Organotropic Metastasis of Melanoma Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu, N., Kinoshita, R., Wake, H., Inoue, Y., Ruma, I.M.W., Suzawa, K., Gohara, Y., Komalasari, N., Jiang, F., Murata, H., Yamamoto, K.I., Sumardika, I.W., Chen, Y., Futami, J., Yamauchi, A., Kuribayashi, F., Kondo, E., Toyooka, S., Nishibori, M. & Sakaguchi, M
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 ページ: 10300～10300
  • DOI: 10.3390/ijms231810300
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 軸索変性誘導分子 SARM1の阻害剤開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村田 等、安藤 隆幸、大磯 和真、友信 奈保子、山本 健一、木下 理恵、阪口 政清
  • 学会等名: NEURO2022
• [学会発表] 炎症性疾患に対する抗S100A8/A9抗体療法におけるマクロファージの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木下理恵、小林和子、荒木恒太、佐藤博紀、友信奈保子、村田等、許南浩、豊岡伸一、阪口政清
  • 学会等名: 日本組織培養学会第94回大会
• [学会発表] REIC protein suppresses tumor progression through PD-L1 regulation in cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuma Gohara, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Hitoshi Murata, Ken-ichi Yamamoto, Masayoshi Namba, Nam-ho Huh, Hiromi Kumon, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 日本組織培養学会第94回大会
• [学会発表] 腫瘍微小環境を悪性化する S100A8/A9 を標的としたがん治療薬の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木下 理恵、友信 奈保子、山内 明、二見 淳一郎、近藤 英作、豊岡 伸一、阪口 政清
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] REIC/Dkk-3の受容体への結合はトリプルネガティブ乳がんのPD-L1の発現を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉澤 智香子、合原 勇馬、友信 奈保子、木下 理恵、二見 淳一郎、村田 等、山本 健一、阪口 政清
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会