|
令和3年度の研究成果を踏まえ、最終年度である令和4年度には、ヒストンH3K27脱メチル化酵素の活性化につながるグルタミン代謝経路の阻害剤BPTESの添加培養により、担がんマウスにおける抗腫瘍活性が増強するメカニズムについて解析した。養子免疫として使用する腫瘍特異的CD8 T細胞について、T細胞活性化の条件下で4日間 BPTESを添加培養したのち、リアルタイムPCRを用いた遺伝子発現を解析した。その結果、GSK-J4を添加培養した場合と同様に、エフェクター分化に重要な転写因子Blimp-1をコードするPrdm-1遺伝子の発現が低下し、逆にメモリー分化に重要な転写因子Tcf-1をコードするTcf-7遺伝子の発現の上昇が観察された。つまり、グルタミン代謝経路の阻害剤BPTESにより、活性CD8 T細胞におけるメモリー分化が促進することが明らかとなった。
これまでの研究期間全体を通じて得られた結果から、ヒストンH3K27の脱メチル化酵素の阻害剤であるGSK-J4だけでなく、薬剤BPTESによるT細胞内グルタミン代謝の抑制を介したヒストンH3K27の脱メチル化酵素の阻害によっても長期免疫に働くメモリー分化が促進し、結果的に抗腫瘍活性の増強につながることが示唆された。これらの成果は、グルタミン代謝を介して誘導されるエピジェネティック変化を薬剤で制御することでT細胞疲弊が抑制され、長期免疫につながるメモリー分化を誘導することにより抗腫瘍活性を増強できる新しい免疫療法の開発につながると考えられる。今後の目標として、今回使用した胸腺腫瘍細胞であるE.G7以外の腫瘍、例えばメラノーマや卵巣癌等に対しても同様の効果が得られるか、またさらに、ワクチン接種の際にGSK-J4やBPTESを体内に直接投与した場合も、抗腫瘍効果が増強するのかについて検討を行う必要があると考えられる。
|
