研究課題
悪性中皮腫は現時点で有効な治療法がない難治性・希少がんである。CD26/DPPIV分子はヒトT細胞と、悪性中皮腫を含む様々ながん細胞の両方が持つタンパク質であり、非常に多様な機能があり、ヒトT細胞の免疫応答の制御においても重要な役割を果たしている。がん細胞は様々なメカニズムでがん細胞の周囲に浸潤してきた免疫細胞の機能を抑制し、攻撃から逃れている。本研究では、CD26分子が悪性中皮腫における腫瘍免疫の負の制御に関与している可能性を明らかにすることを目的とし、悪性中皮腫患者の末梢血および腫瘍の近位に存在する胸水中のT細胞の、CD26の発現パターンとエフェクター機能、免疫チェックポイント分子の発現との関係性、さらにはstageや生存日数などの臨床情報との関係性を明らかにする。これにより、CD26/DPPIV分子が腫瘍免疫の制御にいかに関与しているかを明らかにする。申請者のグループは現在、抗CD26抗体の悪性中皮腫に対する第II相臨床試験を終えた段階にあり、本抗体の抗腫瘍作用機序の更なる解明と革新的治療法の確立に繋がることが期待できる。今年度は悪性中皮腫患者10例の末梢血と胸水中のT細胞の解析を行い、末梢血と胸水中のT細胞とでは性質が大きく異なり、胸水中のT細胞は細胞傷害性分子の発現が顕著に低下しており、近位に存在する悪性中皮腫からの影響を受けて機能不全になっている可能性が考えられた。また、悪性中皮腫患者の胸水中T細胞は、CD26の発現パターンや免疫チェックポイント分子の発現パターンに非常に多様性があることが示された。
2: おおむね順調に進展している
悪性中皮腫患者10例の胸水中のT細胞を解析した結果、CD4 T細胞とCD8 T細胞それぞれで少なくとも3通りのCD26の発現パターンに分けることができ、また、免疫チェックポイント分子の発現パターンに関しても非常に多様性に富んでいることが示唆された。臨床試験での抗CD26抗体の有効性や、免疫チェックポイント阻害薬である抗PD-1抗体の有効性からもがん患者に多様性があることは明白であり、胸水中T細胞の特徴と臨床情報との関連の解析は非常に興味深いが、そのためには更に10-20例は症例を追加する必要がある。
解析する悪性中皮腫の症例数を更に追加して、胸水中T細胞のCD26の発現パターン及び免疫チェックポイント分子の発現パターンと臨床情報との関係性を明らかにする。また、悪性中皮腫患者の胸水中T細胞はPD-1、BTLA、CD39などの免疫チェックポイント分子の発現が増加していることが示された。in vitroの実験からCD26分子はBTLAの発現誘導に関与している可能性が考えられ、胸水中T細胞のBTLAの発現が高い検体からBTLA陽性T細胞をセルソーターで分取し、DNAマイクロアレイ解析を行うことで、CD26分子を介したBTLAの発現誘導メカニズム、CD26分子の下流シグナルやBTLAに発現誘導に重要な転写因子を明らかにする。
悪性中皮腫患者の胸水中T細胞には非常に多様性があり、免疫チェックポイント分子の中でCD26分子と関係が深いことが予想されるBTLAの発現陽性率が高い患者から、BTLA陽性T細胞をセルソーターで分取し、DNAマイクロアレイ解析を予定している。今年度解析を行った悪性中皮腫患者10例の中には、BTLAの陽性率が非常に高い患者は1例のみであったため、次年度さらに症例数を増やし、複数名からBTLA陽性細胞を分取し、複数検体のDNAマイクロアレイ解析を計画している。
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Biomark Res
巻: 9 ページ: 21
10.1186/s40364-021-00273-0.
Nat Med
巻: 26 ページ: 1480-1490
10.1038/s41591-020-1003-4.
https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/immunity_cancer/
