| 研究課題/領域番号 |
20K07708
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| 研究機関 | 公益財団法人がん研究会 |
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研究代表者 |
丸山 玲緒 公益財団法人がん研究会, がん研究所 がんエピゲノムプロジェクト, プロジェクトリーダー (60607985)
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| 研究分担者 |
高橋 洋子 公益財団法人がん研究会, 有明病院 乳腺外科, 副医長 (70383809)
中太 智義 公益財団法人がん研究会, がん研究所 がんエピゲノムプロジェクト, 研究員 (10364770)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 腫瘍内不均一性 / 乳がん / scATAC-seq / エストロゲン受容体 |
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| 研究実績の概要 |
我々は乳がん原発腫瘍に存在するエピゲノムの腫瘍内不均一性を評価する目的で、scATAC-seq解析を実施した。乳がん患者由来検体16例から12,452細胞のクロマチンアクセシビリティプロファイルを得た。各腫瘍がん細胞とがん微小環境由来細胞とに分けることができ、腫瘍細胞においては乳がんで重要なエストロゲン受容体（ER）シグナル経路の不均一性が明らかとなった。さらに単一のER陽性症例検体において、ER結合モチーフへのアクセス性が異なる２つの細胞集団の存在を確認した。そのうちER結合モチーフのアクセス性が低下している細胞集団では、乳がんの内分泌抵抗性に関与している転写因子GRHL2結合モチーフのアクセシビリティが上昇していることが明らかとなった。さらにGRHL2結合モチーフを持つ遺伝子転写制御領域（CREs）の活性は、内分泌抵抗性、転移、治療予後不良に関わる遺伝子領域の活性と相関していることが示された。以上より、がん細胞のエピゲノムの不均一性が乳がん患者の内分泌抵抗性や予後不良と関連する可能性が示唆された。
また上記scATAC-seqで得られたデータを活用し、自験例42例の手術検体のATAC-seqデータと、TCGA乳がんコホートの45例のATAC-seqデータに対してdeconvolutionを実施し、がん細胞からのシグナルを濃縮したデータを作製した。そこから得られたCREプロファイルによりER陽性検体は3つのサブグループに分類され、そのうちの一群はER自体の発現やER標的遺伝子の発現は維持されていたが、ER結合領域のアクセス性が低下していた。同様のサブグループはTCGA乳がんコホートでも観察された。以上より、ER発現は低下していないがER結合領域のアクセス性が低下している症例、すなわち診療で用いられるERの染色では識別できない症例群の存在が明らかとなった。
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