| 研究課題/領域番号 |
20K07737
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
小澤 大作 近畿大学, 医学部, 定時職員 (60554524)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | プリオン / ポリグルタミン蛋白質 / アミロイド / 伝播 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、神経変性疾患で起きる蛋白質の異常構造伝播に注目する。特に、蛋白質分子間での異常構造伝播は、神経変性疾患の初期に起きる非常に重要な事象であり、治療・予防法開発の上でも詳細な解明が待たれる。異常構造伝播機構においては、以前よりプリオン仮説が提唱されているが、未だに実証されていない未解決の課題である。本研究は、神経変性疾患の１つであるポリグルタミン病のポリグルタミン蛋白質をモデルとし、①プリオン仮説に基づいた蛋白質モノマー間での異常構造伝播の実証、②他の神経変性疾患関連蛋白質でのプリオン現象の実証、③異常構造伝播を阻害する化合物の探索を行う。本研究は、これまで未解決であったプリオン仮説を実証し、神経変性疾患で起きる共通の普遍的な現象と推測されているプリオン現象を解明し、それをターゲットとした創薬開発を目指すものである。
令和４年度では、前年度に行った異常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーの異常構造伝播を再検討し、プリオン仮説のプリオン現象が他の神経変性疾患関連蛋白質においても、共通しうる普遍的な現象であるか調べた。条件検討の結果、異常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーを添加したサンプルで、可溶性TDP-43蛋白質のわずかな構造変化が観察された。一方、正常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーやThio-polyQアミロイド線維では、構造変化は観察されなかった。これは、異常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーの異常構造が鋳型となり、TDP-43蛋白質の構造を変化させた可能性が示唆される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
前年度に行った異常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーの異常構造伝播を再検討し、プリオン仮説の普遍性を検証するため、異常構造モノマーの単離に成功しているThio-polyQ蛋白質を起点に、他の神経変性疾患関連蛋白質の構造変化を解析するという、異種蛋白質間の異常構造伝播の検証となった。類似した現象であるアミロイド線維の断片（シード）を用いた異種蛋白質間のシーディング現象についても反応に時間がかかることが知られており、同様、異種蛋白質間の異常構造伝播も起きにくい現象であったため、条件検討に時間を要した。
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| 今後の研究の推進方策 |
異常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーによってわずかに構造変化が観察された可溶性TDP-43蛋白質を単離し、さらに、それを正常構造のTDP-43蛋白質に添加することで、TDP-43蛋白質の同種間での異常構造伝播が起きるかを検証し、ポリグルタミン蛋白質以外でもプリオン現象が起きることを実証し、プリオン現象の普遍性を証明する。以上の結果を含めて論文にまとめる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
令和５年度では、プリオン現象の普遍性に迫る異常構造伝播の試験管内実験に必要となる薬品やガラス・プラスチック器具の購入および論文投稿費に使用することを予定している。
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