研究課題
神経発生過程において、神経成長因子（NGF）は、神経軸索の先端に発現する受容体（TrkA）により受容されて神経栄養作用を発揮する。この時、NGF-TrkAシグナル複合体は軸索から細胞体へ逆行性軸索輸送されて細胞体までシグナルを伝搬する。研究代表者は、細胞体に到達した軸索由来のTrkAが細胞体膜由来のTrkAに作用し、その軸索先端へのトランスサイトーシスを促進するポジティブフィードバックを明らかにしたことを契機に、トランスサイトーシスされるTrkAの生理作用を追及している。本研究において研究代表者は、アルツハイマー病（AD）発症との関連が深いアミロイドβ前駆タンパク質（APP）が、TrkAと共輸送されることを明らかにした。昨年度までに、TrkAとAPPのそれぞれについて、これらが共輸送されるために必要なアミノ酸領域の絞り込みに成功していた。そこで、これらの領域を利用した阻害実験を行った結果、TrkA-APP共輸送がNGFの生理作用に必要なことが分かった。またTrkA-APP共輸送は、APPの代謝を制御してアミロイドβ産生を抑制するが、この作用がNGFとは相反する作用をもつセマフォリン3A（Sema3A）により抑制することが分かった。また、脳内Sema3Aの高精度定量系の確立にも成功し、AD患者においてSema3Aの発現異常が認めらることを示唆する予備データを得た。これらの結果から、TrkA-APP共輸送は脳内の恒常性を維持するタンパク質群により制御され、神経系の発生や成熟のみならず神経変性疾患の発症制御にも関与する可能性を見出した。
2: おおむね順調に進展している
昨年度の結果を踏まえて計画した研究計画が、予定通り遂行できたため。
NGF、Sema3AシグナルがTrkA-APP共輸送を介してアミロイド産生を制御する分子機構を明らかにするとともに、見出した分子経路を利用した、ADを予防あるいは治療する薬剤のスクリーニング系の構築を試みる。さらに、脳内Sema3A定量の検体数を増やし、Sema3A量とAD発症との関連を検討する、
参加予定だった学会がオンライン参加だったため、旅費として計上した金額が次年度使用額となった。
すべて 2022 2021
すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件)
The Proceedings of the National Academy of Sciences
巻: 118 ページ: 1-7
10.1073/pnas.2100032118
Advances in Experimental Medicine and Biology
巻: 1331 ページ: 19-29
10.1007/978-3-030-74046-7_3
