老化関連脳心血管病における受容体結合因子の病態生理学的意義

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07786
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 涌井 広道 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10587330)
• 研究分担者: 山下 暁朗 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (20405020) ; 田村 功一 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40285143)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: レニン－アンジオテンシン系 / アンチエイジング / 老化 / 慢性腎臓病

研究実績の概要

質量分析法を用いてATRAP結合タンパク質の同定を行い、その結果、細胞内鉄取り込みを担うトランスフェリン受容体 (TfR1)をATRAP結合タンパク質として同定した。ヒトやマウスの培養細胞、マウス腎組織においてATRAPとTfR1は相互作用を示した。ATRAPによるTfR1の機能制御を調べたところ、ATRAP発現誘導が細胞膜上でのTfR1発現を減少させ、細胞内小胞膜上のTfR1を増加させる、細胞内在化（インターナリゼーション）を促進することを明らかにした。さらに、ATRAP発現誘導によるTfR1の膜局在低下が、細胞内鉄濃度の低下と、それにともなう酸化ストレスシグナルの低下を誘導する事を明らかにした。
鉄は酸素運搬、酵素活性、エネルギー産生に関与しており生体にとって必須元素のひとつである一方、活性酸素種産生を介して老化、慢性腎臓病の発症・進展に関与することが知られている。ATRAPによるTfR1インターナリゼーション促進を介した細胞内鉄濃度と酸化ストレス抑制は、老化に伴う慢性腎臓病、腎線維化の進展に関わっている可能性がある。今後、個体レベルでの鉄制御機構の解明を進めることで、老化・腎線維メカニズムの解明が期待される。また、ATRAP-TfR1経路の発見は、慢性腎臓病をはじめ、様々な鉄関連疾患への新たな診断法や治療戦略の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of sodium‐glucose cotransporter 2 inhibitors, mineralocorticoid receptor antagonists, and their combination on albuminuria in diabetic patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Morita Ryutaro、Tsukamoto Shunichiro、Obata Shota、Yamada Takayuki、Uneda Kazushi、Uehara Tatsuki、Rehman Muhammad Ebad、Azushima Kengo、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Diabetes, Obesity and Metabolism 巻: 25 ページ: 1271～1279
  • DOI: 10.1111/dom.14976
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical impact of left ventricular systolic dysfunction in patients undergoing dialysis access surgery (2023)
  • 著者名/発表者名: Saka Sanae、Konishi Masaaki、Kamimura Daisuke、Wakui Hiromichi、Matsuzawa Yasushi、Okada Kozo、Kirigaya Jin、Iwahashi Noriaki、Sugano Teruyasu、Ishigami Tomoaki、Hirawa Nobuhito、Hibi Kiyoshi、Ebina Toshiaki、Kimura Kazuo、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 27 ページ: 374～381
  • DOI: 10.1007/s10157-023-02323-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease reflects a significantly higher risk of hypertension than non-alcoholic fatty liver disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Uehara Tatsuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 46 ページ: 1165～1167
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01241-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Uric Acid-Lowering Therapy on the Kidney (HTR-2023-0096.R2) (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Shun-ichiro、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01252-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blunted humoral immune response to the fourth dose of BNT162b2 COVID-19 vaccine in patients undergoing hemodialysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanai Daisuke、Wakui Hiromichi、Hanaoka Masaaki、Haze Tatsuya、Azushima Kengo、Shinoda Satoru、Tsukamoto Shunichiro、Taguchi Shinya、Kinguchi Sho、Kanaoka Tomohiko、Toya Yoshiyuki、Hirawa Nobuhito、Kato Hideaki、Watanabe Fumimasa、Hanaoka Kanako、Mitsuhashi Hiroshi、Yamaguchi Satoshi、Ohnishi Toshimasa、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s10157-023-02342-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative Efficacy of Pharmacological Treatments for Adults With Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Shunichiro、Urate Shingo、Yamada Takayuki、Azushima Kengo、Yamaji Takahiro、Kinguchi Sho、Uneda Kazushi、Kanaoka Tomohiko、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 13 ページ: 885457
  • DOI: 10.3389/fphar.2022.885457
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 spike protein antibody titers 6 months after SARS-CoV-2 mRNA vaccination among patients undergoing hemodialysis in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanai Daisuke、Wakui Hiromichi、Haze Tatsuya、Azushima Kengo、Kinguchi Sho、Tsukamoto Shunichiro、Kanaoka Tomohiko、Urate Shingo、Toya Yoshiyuki、Hirawa Nobuhito、Kato Hideaki、Watanabe Fumimasa、Hanaoka Kanako、Hanaoka Masaaki、Mitsuhashi Hiroshi、Yamaguchi Satoshi、Ohnishi Toshimasa、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 26 ページ: 988～996
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02243-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved Immune Response to the Third COVID-19 mRNA Vaccine Dose in Hemodialysis Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanai Daisuke、Wakui Hiromichi、Haze Tatsuya、Azushima Kengo、Kinguchi Sho、Kanaoka Tomohiko、Toya Yoshiyuki、Hirawa Nobuhito、Kato Hideaki、Uneda Kazushi、Watanabe Fumimasa、Hanaoka Kanako、Hanaoka Masaaki、Mitsuhashi Hiroshi、Yamaguchi Satoshi、Ohnishi Toshimasa、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 7 ページ: 2718～2721
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2022.09.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPC5 as a possible therapeutic target for vascular dysfunction associated with obesity (2022)
  • 著者名/発表者名: Wakui Hiromichi、Ozawa Moe、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 ページ: 2018～2020
  • DOI: 10.1038/s41440-022-01022-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II type-1 receptor-associated protein interacts with transferrin receptor-1 and promotes its internalization (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Eriko、Yamashita Akio、Hirota Keigo、Yamaji Takahiro、Azushima Kengo、Urate Shingo、Suzuki Toru、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Tsukamoto Shunichiro、Uehara Tatsuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 17376
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22343-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of the COVID-19 pandemic on physical and psychological activities in elderly patients with hypertension (2022)
  • 著者名/発表者名: Azushima Kengo、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 46 ページ: 266～267
  • DOI: 10.1038/s41440-022-01106-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiovascular and kidney outcomes of combination therapy with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and mineralocorticoid receptor antagonists in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: A systematic review and network meta-analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Shunichiro、Morita Ryutaro、Yamada Takayuki、Urate Shingo、Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Kobayashi Ryu、Kanaoka Tomohiko、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 194 ページ: 110161～110161
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2022.110161
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Use of Information and Communication Technology?Based Self-management System DialBeticsLite in Treating Abdominal Obesity in Japanese Office Workers: Prospective Single-Arm Pilot Intervention Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai Yuki、Waki Kayo、Yamaguchi Satoko、Shibuta Tomomi、Miyake Kana、Kimura Shigeko、Toyooka Tsuguyoshi、Nakajima Ryo、Uneda Kazushi、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi、Nangaku Masaomi、Ohe Kazuhiko
  • 雑誌名: JMIR Diabetes 巻: 7 ページ: e40366～e40366
  • DOI: 10.2196/40366
  • 査読あり