Gut-muscle axisに着目したがんサルコペニアの病態解明と新規治療開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07787
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 石川 剛 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90372846)
• 研究分担者: 内藤 裕二 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00305575) ; 岡山 哲也 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30636535)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: がんサルコペニア / 腸内細菌叢 / 水溶性食物繊維 / Gut-muscle axis

研究実績の概要

本研究ではgut-muscle axisに着目して、腸内細菌叢を標的とした新たなサルコペニア治療概念のPOCを確立することを目的としている。2022度は、それまでの研究で明らかとなった水溶性食物繊維グァーガム分解物(PHGG)のがんサルコペニア抑制効果のメカニズムについて、in vivoならびに筋管細胞を用いたin vitroの系で検討を行った。担癌モデルにおいては、骨格筋内における筋萎縮関連遺伝子(atrogin-1, MuRF1)やオートファジー関連遺伝子(LC3a, b Brip3,Capthepsin)の発現が有意に上昇し、PHGG摂取群ではこれの上昇は抑制されていることをマイクロアレイを用いた包括的遺伝子発現解析およびRT-PCRでも確認した。さらに、ユビキチンリガーゼやオートファジー関連遺伝子の転写遺伝子であるFoxO1, FoxO3は担癌モデルで上昇し、PHGG投与で抑制されていた。In vitroにおいてC2C12筋管細胞をLPSで刺激し、短鎖脂肪酸(SCFA)存在下/非存在下で培養したところ、LPS刺激で見られた筋管細胞萎縮はSCFA存在下では有意に抑制された。筋管細胞における遺伝子発現を解析すると、LPS刺激で発現増加したatrogin-1はSCFA添加で有意に低下した。一方で、ミトコンドリア生合成のkey遺伝子であるPGC1αはSCFA添加で有意に発現増加していた。
本研究により、担癌状態は腸内細菌叢のdysbiosisを来し、腸管バリアの破綻による慢性炎症を惹起し、さらには腸内細菌叢の代謝産物の変化を来すことで、がんサルコペニアの病態形成に影響することが示唆された。水溶性食物繊維摂取による腸内環境の改善は、これらのgut-muscle axisに働きサルコペニアの病態改善に寄与する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Water‐soluble dietary fiber alleviates cancer‐induced muscle wasting through changes in gut microenvironment in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakakida Tomoki、Ishikawa Takeshi、Doi Toshifumi、Morita Ryuichi、Endo Yuki、Matsumura Shinya、Ota Takayuki、Yoshida Juichiro、Hirai Yasuko、Mizushima Katsura、Higashimura Yasuki、Inoue Ken、Okayama Tetsuya、Uchiyama Kazuhiko、Takagi Tomohisa、Abe Aya、Inoue Ryo、Itoh Yoshito、Naito Yuji
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 1789～1800
  • DOI: 10.1111/cas.15306
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of concomitant use of G-CSF and myelosuppressive chemotherapy on bone marrow and peripheral granulocytes in a mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: Endo Yuki、Ishikawa Takeshi、Oka Kaname、Sakakida Tomoki、Matsumura Shinya、Mizushima Katsura、Doi Toshifumi、Okayama Tetsuya、Katada Kazuhiro、Kamada Kazuhiro、Uchiyama Kazuhiko、Takagi Tomohisa、Fujiwara Hitoshi、Konishi Hideyuki、Naito Yuji、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 39 ページ: 110
  • DOI: 10.1007/s12032-022-01725-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proton Pump Inhibitors Enhance the Antitumor Effect of Chemotherapy for Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Shinya、Ishikawa Takeshi、Yoshida Juichiro、Morita Ryuichi、Sakakida Tomoki、Endo Yuki、Doi Toshifumi、Hirose Ryohei、Inoue Ken、Dohi Osamu、Yoshida Naohisa、Uchiyama Kazuhiko、Takagi Tomohisa、Konishi Hideyuki、Yasui Kohichiroh、Naito Yuji、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: 2395～2395
  • DOI: 10.3390/cancers14102395
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Modulation of the gut microenvironment by water-soluble dietary fiber alleviates cancer-induced muscle wasting in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Sakakida, Takeshi Ishikawa, Toshifumi Doi, Ryuichi Morita, Yuki Endo, Shinya Matsumura, Takayuki Ota, Juichiro Yoshida, Katsura Mizushima, Yasuko Hirai, Yasuki Higashimura, Ken Inoue, Tetsuya Okayama, Kazuhiko Uchiyama, Tomohisa Takagi, Aya Abe , Ryo Inoue, Yoshito Itoh and Yuji Naito
  • 学会等名: AACR ANNUAL MEETING 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Water-soluble dietary fiber alleviates cancer-induced muscle wasting through changes in gut microenvironment in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: 榊田智喜、石川 剛、内藤裕二
  • 学会等名: 第108回日本消化器病総会
• [学会発表] Therapeutic strategies targeting the gut microbiota in cancer-related sarcopenia (2022)
  • 著者名/発表者名: 榊田智喜、石川 剛、内藤裕二
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会総会