サルコペニアの新たな治療戦略確立を目指した新規筋衛生細胞分泌蛋白の機能解析

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07810
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 竹本 稔 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (60447307)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: サルコペニア / 骨格筋 / 高齢者

研究実績の概要

「健康長寿」の延伸は超高齢社会を迎えた我が国の大きな課題である。この健康長寿を妨げる要因に加齢に伴う「サルコペニア」がある。サルコペニアとは加齢に伴う骨格筋量の低下と機能低下であり、高齢者の日常生活動作を著しく低下させる。その発症機転は十分に明らかではないが、加齢に伴う骨格筋の再生力低下が関与する。骨格筋の再生には筋衛星細胞の増殖・分化が重要であり、我々は活性化した筋衛星細胞から分泌され、筋衛星細胞の増殖・分化を促進する新しい因子 R3h domain containing-like (R3hdml)を同定した。本研究はR3hdmlの機能解析を通して筋再生メカニズムを明らかにし、サルコペニアの新たな介入法の開発を最終目的とした基盤研究である。本研究では①老化モデルマウスや筋萎縮モデルマウスに対するR3hdmlによる治療介入効果とそのメカニズム解析、② 血液中R3hdml濃度を測定しその臨床的意義を明らかにすることを計画し順次研究を進めている。今年度は、血液中R3hdml濃度の臨床的意義を明らかすべく、ELISAキットを購入し、基礎検討の開始と臨床検体収集の準備を行った。検体の収集が完了次第に測定を開始して、その臨床的意義を明らかにしてゆく予定である。さらにR3hdmlの機能解析を目的に腎糸球体における機能解析を行った。その結果、R3hdmlはポドサイトから分泌され、TGF-βの細胞内シグナルであるp38MAPKのリン酸化を抑制し、ポドサイトのアポトーシスを抑制することを明らかにして報告した（J Mol Med (Berl). 2021 Feb 23）。これらの知見を骨格筋研究にも生かしてゆく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究はR3hdmlの機能解析を通して筋再生メカニズムを明らかにし、サルコペニアの新たな介入法の開発を最終目的とした基盤研究である。本研究では①老化モデルマウスや筋萎縮モデルマウスに対するR3hdmlによる治療介入効果とそのメカニズム解析、② 血液中R3hdml濃度を測定しその臨床的意義を明らかにすることを計画し順次研究を進めている。今年度は、血液中R3hdml濃度の臨床的意義を明らかすべく、ELISAキットを購入し、基礎検討の開始と臨床検体収集の準備を行った。検体の収集が完了次第に測定を開始して、その臨床的意義を明らかにしてゆく予定であり、概ね順調に進展している。さらにR3hdmlの機能解析を目的に腎糸球体における機能解析を行った。その結果、R3hdmlはポドサイトから分泌され、TGF-βの細胞内シグナルであるp38MAPKのリン酸化を抑制し、ポドサイトのアポトーシスを抑制することを明らかにして報告した（J Mol Med (Berl). 2021 Feb 23）。これらの新しい知見は今後、R3hdmlの骨筋研究を進めてゆく上でもとても重要であり、むしろ予想以上に今年度は成果があったとも思われる。

今後の研究の推進方策

①老化モデルマウスや筋萎縮モデルマウスに対するR3hdmlによる治療介入効果とそのメカニズム解析
これまで明らかにしたことを列記する。１．R3hdmlのノックアウトマウス (KO) の筋衛星細胞の分化・増殖能が低下した。２．R3hdml KOでは筋衛星細胞のニッシェ形成に重要なフィブロネクチンの産生が低下し、筋肥大に重要なIGF-1 / Aktシグナルが低下し、骨格筋形成不全が生じた。３．骨格筋障害・再生モデルであるCTX投与によりR3hdml KOの筋衛星細胞の増殖力低下に伴い骨格筋再生遅延が生じた。４．一方、R3hdml KOの筋局所にR3hdmlを過剰発現させることによりR3hdml KOの表現型をレスキューできた（EMBO rep 2019）。これらの新知見をサルコペニアや骨格筋萎縮治療に応用すべくSAMP(Senescence-Accelerated Mouse Prone 8)マウス、筋ジストロフィーモデル動物（mdxマウス）といった2種類のモデルマウスでR3hdmlの治療介入効果を検証する予定で研究を進めている。今年度はCOVID19パンデミックもあり、一時動物舎での実験に制限がかかったこともあり②の臨床研究を専攻させているが、コロナ感染症が収束に向かう時点で予定の動物実験も進めてゆく予定である。
② 血液中R3hdml濃度を測定しその臨床的意義を明らかにする
研究成果に記載したように、臨床検体が集まった時点で、測定を行いその臨床的意義を明らかにしてゆきたい。

研究成果

• [雑誌論文] A novel podocyte protein, R3h domain containing-like, inhibits TGF-β-induced p38 MAPK and regulates the structure of podocytes and glomerular basement membrane (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Takahiro、Takemoto Minoru、Akimoto Yoshihiro、Takada-Watanabe Aki、Yan Kunimasa、Sakamoto Kenichi、Maezawa Yoshiro、Suguro Miyuki、He Liqun、Tryggvason Karl、Betsholtz Christer、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Journal of Molecular Medicine 巻: 99 ページ: 859～876
  • DOI: 10.1007/s00109-021-02050-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time gap between the onset and diagnosis in Werner syndrome: a nationwide survey and the 2020 registry in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Koshizaka M, Maezawa Y, Maeda Y, Shoji M, Kato H, Kaneko H, Ishikawa T, Kinoshita D, Kobayashi K, Kawashima J, Sekiguchi A, Motegi SI, Nakagami H, Yamada Y, Tsukamoto S, Taniguchi A, Sugimoto K, Shoda Y, Hashimoto K, Yoshimura T, Suzuki D, Kuzuya M, Takemoto M, Yokote K.
  • 雑誌名: Aging 巻: 12 ページ: 24940～24956
  • DOI: 10.18632/aging.202441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020 8. Calcification in tendons associated with Werner syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Akira、Tanaka Yasuhito、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Tsukamoto Kazuhisa、Mori Seijiro、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 ページ: 163～165
  • DOI: 10.1111/ggi.14084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020 1. Dyslipidemia and fatty liver associated with Werner syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Kazuhisa、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 ページ: 133～138
  • DOI: 10.1111/ggi.14095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 6. Skin ulcers associated with Werner syndrome: Prevention and non‐surgical and surgical treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubota Yoshitaka、Takemoto Minoru、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Tsukamoto Kazuhisa、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 ページ: 153～159
  • DOI: 10.1111/ggi.14096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 3. Diabetes associated with Werner syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Tsukamoto Kazuhisa、Mori Seijiro、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 ページ: 142～145
  • DOI: 10.1111/ggi.14083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 2. Sarcopenia associated with Werner syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuzuya Masafumi、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐Ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Tsukamoto Kazuhisa、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 ページ: 139～141
  • DOI: 10.1111/ggi.14076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 4. Osteoporosis associated with Werner syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Seijiro、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Tsukamoto Kazuhisa、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 ページ: 146～149
  • DOI: 10.1111/ggi.14078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 7. Skin ulcer associated with Werner syndrome: Dermatological treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Motegi Sei‐ichiro、Takemoto Minoru、Taniguchi Toshibumi、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Tsukamoto Kazuhisa、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 ページ: 160～162
  • DOI: 10.1111/ggi.14077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020.5. Infection associated with Werner syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Toshibumi、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Tsukamoto Kazuhisa、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 ページ: 150～152
  • DOI: 10.1111/ggi.14073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preface to Management guideline for Werner syndrome 2020 (2020)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Minoru、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 ページ: 131～132
  • DOI: 10.1111/ggi.14074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Visceral Fat Reduction by Ipragliflozin and Metformin in Elderly Type 2 Diabetes Patients: Sub-Analysis of a Randomized-Controlled Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Koshizaka Masaya、Ishikawa Ko、Ishibashi Ryoichi、Takahashi Sho、Sakamoto Kenichi、Yokoh Hidetaka、Baba Yusuke、Ide Shintaro、Ide Kana、Ishikawa Takahiro、Onishi Shunichiro、Kobayashi Kazuki、Takemoto Minoru、Horikoshi Takuro、Shimofusa Ryota、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Diabetes Therapy 巻: 12 ページ: 183～196
  • DOI: 10.1007/s13300-020-00949-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between serum anti?ASXL2 antibody levels and acute ischemic stroke, acute myocardial infarction, diabetes mellitus, chronic kidney disease and digestive organ cancer, and their possible association with atherosclerosis and hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Li SY, Yoshida Y, Kobayashi E, Adachi A, Hirono S, Matsutani T, Mine S, Machida T, Ohno M, Nishi E, Maezawa Y, Takemoto M, Yokote K, Kitamura K, Sumazaki M, Ito M, Shimada H, Takizawa H, Kashiwado K, Tomiyoshi G, Shinmen N, Nakamura R, Kuroda H, Zhang XM, Wang H, Goto K, Iwadate Y, Hiwasa T.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Medicine 巻: NA ページ: NA
  • DOI: 10.3892/ijmm.2020.4690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum anti‐LRPAP1 is a common biomarker for digestive organ cancers and atherosclerotic diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Sumazaki M, Shimada H, Ito M, Shiratori F, Kobayashi E, Yoshida Y, Adachi A et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 4453～4464
  • DOI: 10.1111/cas.14652
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated levels of autoantibodies against DNAJC2 in sera of patients with atherosclerotic diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Zhang XM, Wang H, Machida T, Mine S, Kobayashi E, Adachi A, Matsutani T, Kamitsukasa I, Wada T, Aotsuka A, Iwase K, Tomiyoshi G, Nakamura R, Shinmen N, Kuroda H, Takizawa H, Kashiwado K, Shin H, Akaogi Y, Shimada J, Nishi E, Ohno M, Takemoto M, Yokote K, Kitamura K, Iwadate Y, Hiwasa T.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 ページ: e04661～e04661
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e04661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of ipragliflozin versus metformin in combination with sitagliptin on bone and muscle in Japanese patients with type?2 diabetes mellitus: Subanalysis of a prospective, randomized, controlled study (PRIME‐V study) (2020)
  • 著者名/発表者名: Koshizaka M, Ishikawa K, Ishibashi R, Maezawa Y, Sakamoto K, Uchida D et al.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 ページ: 200～206
  • DOI: 10.1111/jdi.13340