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2022 年度 実施状況報告書

非アルコール性脂肪性肝炎進展を抑制するマクロファージを用いた新しい細胞治療

研究課題

研究課題/領域番号 20K07825
研究機関香川大学

研究代表者

森下 朝洋  香川大学, 医学部附属病院, 講師 (60423430)

研究分担者 正木 勉  香川大学, 医学部, 教授 (30335848)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
キーワードマイクロRNA / MYD88 / NASH
研究実績の概要

我々の構想として、マクロファージ(クッパー細胞)をNASH進展に関与する様々な分子の分泌あるいはそれらの運び屋としての可能性に注目している。今回の目的は、肝の炎症および線維化部においてクッパー細胞が肝線維化を含むNASH進展関与分子の分泌調整をすることで線維化進展を抑制できるか、またクッパー細胞を制御するターゲットマイクロRNAを網羅的に解析することである。 今回、1)局所への的確なdelivery、2)局所での分子の至適濃度をもたらすために、クッパー細胞をその標的とした。遺伝子改変マウスを用い、クッパー細胞 内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、それぞれ特異的にノックアウトするマウスを作成した。これらのマ ウスを用い、STAMマウスを作成し、クッパー細胞内、または肝細胞内でMYD88を欠損するこで、NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討する。またMYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定している。これまでのところクッパー細胞内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、クッパー細胞内、または肝細胞内で特異的に欠損させるマウスを作成した。現在NASHダイエット食を開始しており、近々NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討していく。またその後、MYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定し、機能解析をしていく予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肝の炎症および線維化部においてクッパー細胞が肝線維化を含むNASH進展関与分子の分泌調整をすることで線維化進展を抑制できるか、またクッパー細胞を制御するターゲットマイクロRNAをの目的を網羅的に解析していく。 今回、1)局所への的確なdelivery、2)局所での分子の至適濃度をもたらすために、現在まで、クッパー細胞をその標的とした。遺伝子改変マウスを用い、クッパー細胞内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、それぞれ特異的にノックアウトするマウスを作成した。実験計画は概ね、順調であり、現在NASHダイエット食を開始し、NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討していく。またその後、MYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定している。今後マイクロRNAの機能解析を現在施行中である。

今後の研究の推進方策

クッパー細胞内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、クッパー細胞内、または肝細胞内で特異的に欠損させるマウスを作成した。現在NASHダイエット食を開始しており、近々NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討していく。またその後、MYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定、機能解析をしていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

現在、クッパー細胞をその標的とした遺伝子改変マウスを用い、クッパー細胞内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、それぞれ特異的にノックアウトするマウスを作成しており、現在NASHダイエット食を開始し、NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討している。MYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定できたが、機能解析を現在施行しているため、次年度使用額が生じた。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2022

すべて 学会発表 (2件) 学会・シンポジウム開催 (1件)

  • [学会発表] マクロファージ制御による非アルコール性脂肪性肝炎進展の抑制効果2022

    • 著者名/発表者名
      森下 朝洋
    • 学会等名
      第26回日本肝臓学会大会(JDDW2022)
  • [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎進展における細胞間相互作用の細胞生物学的解析2022

    • 著者名/発表者名
      森下 朝洋
    • 学会等名
      第44回日本肝臓学会東部会
  • [学会・シンポジウム開催] APASL Oncology 2022 (APASL STC in Takamatsu)2022

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公開日: 2023-12-25  

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