アルツハイマー病のインスリンシグナリング障害およびAβの分子病態と治療

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07826
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 大八木 保政 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (30301336)
• 研究分担者: 武井 聡子 愛媛大学, 医学部附属病院, 助教(病院教員) (40838017)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / 糖尿病 / インスリンシグナリング / アポモルフィン / アミロイドβ蛋白 / モデルマウス

研究実績の概要

アルツハイマー病(AD)の認知機能改善には、脳神経細胞で低下しているインスリン受容体感受性、すなわち細胞内のインスリンシグナリングの改善が必要である。2021年度は、マウス神経芽細胞腫Neuro-2a (N2a)においてインスリンシグナリング分子であるリン酸化Akt (pAkt)をTime-Resolved Fluorescence Energy Transfer (TR-FRET)法とウェスタンブロット法で半定量的に解析し、アポモルフィン(APO)の特異的なPI3K-Aktシグナル活性化作用を有し、APOと同類の非麦角系ドパミンD2受容体アゴニストのプラミペキソールやロピニロールでは見られないことをあきらかにした。2022年度はさらに、麦角系ドパミンD1/D2受容体アゴニストのペルゴリドでもそのような作用はなく、またドパミンD1-D4受容体拮抗薬でもAPOのpAkt上昇作用は抑制されず、APOはドパミン受容体刺激以外の経路でPI3K-Aktシグナルを活性化することが示唆された。また、インスリン受容体刺激を特異的に抑制するNT157でAPOによるpAkt上昇が抑制されたことから、PI3K-Aktシグナル活性化はインスリン受容体刺激を介することが示唆された。このことは、APOの作用が各種の糖尿病薬と競合することに矛盾しない。今後、そのような機序をADモデルの3xTg-ADマウスを使ってin vivoで検証する予定である。
一方、並行して鹿児島大学歯学部と共同研究を行い、3xTg-ADマウスの咬合機能低下と脳幹のAD病理の関連についての解析も行った。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced Autophagy in Aged Trigeminal Neurons Causes Amyloid β Diffusion (2023)
  • 著者名/発表者名: Sonoda R、Kuramoto E、Minami S、Matsumoto SE、Ohyagi Y、Saito T、Saido T、Noguchi K、Goto T.
  • 雑誌名: Journal of Dental Research 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1177/00220345231156095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a system to analyze oral frailty associated with Alzheimer's disease using a mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto E、Kitawaki A、Yagi T、Kono H、Matsumoto SE、Hara H、Ohyagi Y、Iwai H、Yamanaka A、Goto T.
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 14 ページ: 935033
  • DOI: 10.3389/fnagi.2022.935033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dermal advanced glycation end-product accumulation is associated with sarcopenia-related measures in middle-aged and older men (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto S、Ochi M、Akechi Y、Takei S、Senzaki K、Okada Y、Miura S、Ochi H、Igase M、Ohyagi Y.
  • 雑誌名: Archives of Gerontology and Geriatrics 巻: 101 ページ: 104704～104704
  • DOI: 10.1016/j.archger.2022.104704
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] "認知症＋併存疾患"アプローチの最前線．各併存疾患の対策と管理：生活習慣病． (2022)
  • 著者名/発表者名: 大八木保政
  • 雑誌名: 内科 巻: 129 ページ: 1303-1305
• [雑誌論文] 認知症の臨床update． (2022)
  • 著者名/発表者名: 大八木保政
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 111 ページ: 436-440
• [学会発表] 教育講演5：アルツハイマー病の糖尿病的機序と高齢者の認知症予防 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大八木保政
  • 学会等名: 第40回日本神経治療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 特別講演：高齢者のフレイルと早期認知症 ー終末糖化産物(AGEs)と予防サプリメントの開発ー (2022)
  • 著者名/発表者名: 大八木保政
  • 学会等名: 第22回日本早期認知症学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム6 代謝性疾患と認知症update 2022：脳のインスリンシグナリングを標的とするアルツハイマー病の治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大八木保政
  • 学会等名: 第22回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演