新規Epo抵抗性因子の探索と分子機序の解明：赤芽球分化・増殖と脂質代謝の関連性

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07844
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 木村 秀樹 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 准教授 (20283187)
• 研究分担者: 丹羽 明 京都大学, iPS細胞研究所, 特定拠点助教 (20546999) ; 山内 高弘 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (90291377) ; 鳥居 国雄 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 主任臨床検査技師 (40534045)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 血液透析患者 / 腎性貧血 / アシルカルニチン / 脂肪酸β酸化 / エリスロポエチン抵抗性

研究実績の概要

臨床研究：
血液透析患者全264例の血清でアシルカルニチン(AC:C2-C18)のプロフィールを測定した。解析対象は、CRP＜0.3mg/dL、フェリチン＜300ng/mL、出血・感染症なしに限定した171例。1) 新規の造血規定因子の探索：全例では、logTG、log(C18:1)が網赤血球数(Ret)の正の独立規定因子で、Fe、男性が負の独立規定因子であった。男性群では白血球数、log(C10:1)が正の独立規定因子であった。女性群ではlogTG、log(C3)が正の独立規定因子であった。2) 新規のEpo抵抗性(ERI)規定因子の探索： 全例で、TC、TC、DM、log(C2/C16+C18+C18:1)、Fe、血小板数、DMがERIの負の独立規定因子であった。男性群ではlog(C2/C16+C18+C18:1)、Feが負の独立規定因子であり、女性群では血小板数とTSATが負の独立規定因子であった。3) Ret，ERIに対する各種ACの相関係数値とACアシル基炭素数との相関：Retとは殆どのACが正相関でより長鎖で高度であった。ERIとは有意な相関は少ないが、炭素数の増加に伴い負相関から正相関へ有意に変化し、β酸化の遅延がERIの増加に関与する可能性があった。4) 全例でのERIの著明低値，高値例の探索：前向きにに調査したが、ESAの必要度が経時的にある程度変動し，確定的な症例は得られなかった。
造血細胞実験：
臨床データではAC全般でRetとの正相関があり、AC蓄積が終末の赤血球造血と関連すると推測されたため、NaB(1mM)によるK562細胞の赤芽球への分化誘導を試みた。Hbの発現増強は確認できなかったが，PDHのリン酸化の増強とCPT発現の低下があり、赤芽球の分化過程で糖・脂肪酸酸化の好気性糖酸化から嫌気性解糖へシフトする可能性が考えられ、AC動態の背景となった。

研究成果

• [雑誌論文] Fanconi syndrome in an elderly patient with membranous nephropathy during treatment with the immunosuppressant mizoribine (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Sho、Takahashi Naoki、Nishikawa Yudai、Yokoi Seiji、Morita Sayu、Shimamoto Yuki、Sakashita Sayumi、Nishimori Kazuhisa、Kobayashi Mamiko、Fukushima Sachiko、Mikami Daisuke、Kimura Hideki、Kasuno Kenji、Naiki Hironobu、Iwano Masayuki
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 12 ページ: 32～38
  • DOI: 10.1007/s13730-022-00715-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fenofibrate reduces cisplatin-induced apoptosis by inhibiting the p53/Puma/Caspase-9 pathway and the MAPK/Caspase-8 pathway rather than by promoting autophagy in murine renal proximal tubular cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Hideki、Kamiyama Kazuko、Imamoto Toru、Takeda Izumi、Masunaga Shinya、Kobayashi Mamiko、Mikami Daisuke、Takahashi Naoki、Kasuno Kenji、Sugaya Takeshi、Iwano Masayuki
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 30 ページ: 101237～101237
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2022.101237
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Favorable therapeutic efficacy of low‐density lipoprotein apheresis for nephrotic syndrome with impaired renal function (2022)
  • 著者名/発表者名: Muso E, Sakai S, Ogura Y, Yukawa S, Nishizawa Y, Yorioka N, Saito T, Mune M, Sugiyama S, Iino Y, Hirano T, Hattori M, Watanabe T, Kimura H,
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis 巻: 26 ページ: 220～228
  • DOI: 10.1111/1744-9987.13694
  • 査読あり