| 研究課題/領域番号 |
20K07862
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
菅野 直人 東北大学, 医学系研究科, 助教 (30509550)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | パーキンソン病 / αシヌクレイン / ヒストン修飾 / エピジェネティクス / バイオインフォマティクス |
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| 研究実績の概要 |
パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで有病率が高い神経変性疾患である。パーキンソン病の主となる臨床症状である錐体外路症状(無動、振戦、固縮)に 対してはドパミン補充療法が有効であり、またリハビリテーションや療養環境の充実とあいまった結果、パーキンソン病患者の平均余命は20世紀末にかけ延び続け、現代では一般人口と同一とされる。これは同時にパーキンソン病罹患期間、ならびに治療期間の延長をもたらした。前述のように錐体外路症状に関してはド パミン補充療法が有効であるが、薬剤の特性上ドパミン受容体への刺激はその持続時間やドパミン受容体への刺激プロファイルが必ずしも生理的とはならない。 結果として過剰な刺激は衝動制御障害 (impulse control disorder: ICD)を誘発することがあり、その病的賭博や異常性欲といった徴候は患者本人の社会性を 著しく損なうことから、その後の療養環境において多大な悪影響を及ぼすものである。現代における治療期間の延長はそういった加療に伴う問題へ遭遇する機会 を増やしうるものとなっている。α-シヌクレイン (αS)はパーキンソン病の変性過程においてもっとも重要とされるタンパクである。我々は、αSのエピジェネティクスにおける役割に注目し検討を重ねてきた。本研究において我々は、①αSがヒストンメチル化酵素
PRMT5 (Protein Arginine Methyltransferase 5)を介して、ヒストンH4タンパクのメチル化修飾(H4R3me2s)を増強すること、②本メチル化によって生じるエピジェネティクス変化によって、衝動制御障害 に関わるとされるNRCAM (Neuronal cell adhesion molecule)の発現が調整されること、③この現象は他施設由来のデータセットを用いたバイオインフォマティクス解析でも再現され、普遍性があること、を見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ヒストンH4タンパクの3位アルギニンにおけるジメチル化 (H4R3me2s)は主としてPRMT5によって付与されることがこれまでの多くの報告によって明らかとなっている。テトラサイクリン発現誘導SH-SY5Y細胞モデルにおいてαシヌクレインを過剰発現させる本実験系のモデルにおいては、H4R3me2sによって発現調整を受ける遺伝子として神経細胞接着因子であるNRCAMが絞り込まれた。NRCAMは神経細胞において軸索伸長に関わるタンパクであり、そのノックダウンマウスは、自閉症や衝動制御障害の表現型を示すことが知られている。ヒトにおいても、薬物依存へのリスク遺伝子であることが複数の研究により報告されている。ここまでの研究結果を論文として投稿し、FEBS journalに受理された (PMID: 38105619)。現在はPRMT5に関連するsingle-cell RNA-seqの解析に取り組んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究結果は論文として報告することができたが、幾分の方向性の違いにより全貌をひとつの研究としてまとめることができなかったことより、派生した別の研究として現在取り組んでいる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究結果の投稿先としてオープンアクセス誌を予定していたが、本学のAPC補助制度の適応となったことにより不要となった。そのため、本研究より分岐したsingle-cell RNA-seq解析研究を遂行するための資金として使用することとしている。
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