| 研究課題/領域番号 |
20K07889
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
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| 研究分担者 |
山口 浩雄 九州大学, 大学病院, 特任講師 (00701830)
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
渡邉 充 九州大学, 大学病院, 助教 (30748009)
吉良 潤一 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 教授 (40183305)
松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 助教 (70596395)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 多系統萎縮症 / コネキシン / ギャップ結合 / シヌクレイン |
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| 研究実績の概要 |
多系統萎縮症における脱髄の発症機序を解明するため、グリア細胞間でギャップ結合を形成するチャネル蛋白であるコネキシン蛋白群に着目して発現解析を施行した。15例の病理学的に確定した多系統萎縮症患者剖検例を対象に、リン酸化αシヌクレインの蓄積がみとめられた小脳白質や橋底部におけるアストロサイトのCx43とCx30、オリゴデンドロサイトのCx32とCx47をそれぞれ免疫染色し、その他のグリア細胞マーカーとしてGFAP、AQP4、MAG、MOG、TPPP、CD68、neurofascin、OSP/claudin-11を使用し、発現パターンを比較検討した。脱髄の程度によってStage I（早期）、Stage II（中期）、Stage III（末期）に病変を分類した。早期病変であるstage Iでは、Cx32の発現がオリゴデンドロサイトの細胞膜やミエリン鞘から消失し、リン酸化αシヌクレインとともに細胞質内に凝集することを見出した。脱髄はまだ軽度で、paranodeに発現するneurofascinやOSP-/claudin-11は比較的保持されていたことから、Cx32が優先して発現低下してくる可能性が示唆された。Cx47はstage IIからオリゴデンドロサイト細胞膜やミエリン鞘から発現低下が目立ち、細胞質内に凝集を形成していた。アストロサイトのCx43はstage Iでのみ発現低下し、stage IIやstage IIIではアストログリオーシスを反映して発現亢進がみとめられた。コネキシンが形成するギャップ結合は、軸索の電気的興奮で発生したKイオンを血管内まで戻すために重要な役割を担い、またグルコースやATPなど細胞の恒常性維持に必須の物質の細胞間移動に重要とされる。多系統萎縮症における早期からのコネキシン蛋白の発現異常が脱髄に寄与している可能性が考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
多系統萎縮症剖検15例における解析はほぼ終了し、現在論文投稿準備中である。また、わたしたちが作成した多系統萎縮症モデルマウスでもコネキシン蛋白群が発現低下することはすでに見出しており、今後はコネキシンを標的とした治療介入を推進する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
多系統萎縮症剖検例を用いた病理研究では、ミクログリア・マクロファージに着目した解析、オリゴデンドロサイト前駆細胞に着目した解析が別途進行中であり、それぞれの論文化を進めていく。また、モデルマウスにおいては、薬剤の髄腔内投与の実験系が確立できたため、コネキシンの発現を修飾できる薬剤を今後試していく予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
ほぼ予定通りに研究費を使用できたが、消耗品の金額などから余りとして10,584円の残金が生じたため次年度使用とした。
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