| 研究課題/領域番号 |
20K07906
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
岡本 裕嗣 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (60709658)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | ミトコンドリア病 / 白質脳症 / 高齢者 / GDF-15 / 次世代シークエンサー |
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| 研究実績の概要 |
ミトコンドリア病は多様であり、臨床的に本症が強く疑われながら、遺伝子診断未確定の病態が数多く存在する。我々はのべ500例のミトコンドリア病疑いの症例について遺伝子解析を行っているが、確定診断にいたった症例は約10%にすぎない。また経年的なミトコンドリアDNA異常の蓄積によりはじめて表出する症状もあるため、高齢者におけるミトコンドリア病診断は困難であり、世界的にもまとまった研究はない。我々は高齢者におけるミトコンドリア病は潜在的に存在するものと考えており、中でも原因不明の白質脳症の中にミトコンドリア病が含まれている可能性をこれまでの検討より得ている。本研究課題の核心は、潜在的に存在する成人・高齢発症ミトコンドリア病の原因遺伝子を明らかにし、白質脳症・認知症に及ぼす影響を明らかにすることである。
研究方法としては、ミトコンドリア病における生化学マーカーとしての、血清Growth differentiation factor 15 (GDF－15)が高齢者や白質脳症の症例に有用であるかどうかの検討と次世代シークエンサーによる網羅的診断との併用効果である。今年度はのべ100例のミトコンドリア病を含む疾患について血清GDF-15について検討を行った。ミトコンドリア病の確定診断に至った例においては高値をとる傾向にあり、感度84.6%、特異度87.7%と既報告よりはやや低かった。病態によりばらつきがあり、成人ミトコンドリア病における運用にはより詳細な検討が必要である。確定診断については、遺伝子診断に勝るものはない。我々はこれまで次世代シークエンサーを用いて遺伝性末梢神経障害の診断を行っており、そのノウハウを用いて、ミトコンドリア病にミトコンドリアDNAの全シークエンスと167の核遺伝子による診断パネルを用いていくつかの成果を得ている。今後この候補遺伝子の拡充を目指す予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
検査方法については確立されており、様々な疾患に関しての評価が有効に行われた。今回の検討でGDF-15については病態、疾病臓器の拡がり、罹病期間によりばらつきがあることが明らかになった。今後さらに症例数を増やす必要がある。また、高齢者に限定した評価も今後必要になってくると思われる。今年度、未診断白質脳症についての検討も行う予定であり、少数例において検討し、異常高値を示した症例も認めたが、コロナ禍の影響もあり、患者検体の収集が予定どおりに進まなかった。次世代シークエンサーによる検討はミトコンドリア病のべ50例において検討できた。しかし遺伝子パネルの遺伝子についてはさらに検討が必要と思われた。
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| 今後の研究の推進方策 |
GDF-15測定に関してはさらに症例をふやしていき、各病態におけるカットオフ値を決めていく。また、正常コントロールにおけるGDF-15の検討についても改めて行っていく予定である。また、血清GDF-15だけでなく、白質脳症についての検討でもあるため髄液GDF-15についても検討を追加する予定である。
遺伝子パネルについてはミトコンドリア病については現在の167遺伝子に加えて、さらに検索する核遺伝子を増やして行く予定である。また、白質脳症診断パネルも同時に作成し白質脳症におけるミトコンドリア病の診断効率の精度を上げていく予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
一番の理由は、コロナ禍のため、他施設通院中の症例の検体収集と解析が行われなかったためである。今年度は検体収集に注力し、その上で以下のような検査に使用する予定である。1. 次世代シークエンサーを用いて、mtDNA探索だけでなく、ミトコンドリア関連核遺伝子についても遺伝子パネルと全エキソームシークエンスを行う。2. ミトコンドリア機能異常に用いるマーカーとして、現在最も感度の高い検査とされるGrowth differentiation factor 15 (GDF-15)測定を血清だけでなく、髄液でも行い、診断ツールの一つとしてでなく、治療効果判定の一つとして有用性があるかを調べる。3.他の鑑別すべき白質脳症を調べるために白質脳症の原因遺伝子を網羅的に調べるための診断パネルを作成し、次世代シークエンサーで調べる。
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