白質脳症・認知症の原因としてのミトコンドリア病の原因遺伝子探索

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07906
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 岡本 裕嗣 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (60709658)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ミトコンドリア病 / 白質脳症 / 認知症 / 次世代シークエンサー / GDF-15 / メタボローム解析

研究実績の概要

ミトコンドリア病は病態が多様であり、原因不明の症例が数多く存在する。我々はのべ500例のミトコンドリア病疑いの症例について遺伝子解析を行ってきたが、確定診断にいたった症例は約10%にすぎない。また経年的なミトコンドリアDNA異常の蓄積によりはじめて表出する症状もあるため、高齢者におけるミトコンドリア病診断は困難であり、世界的にもまとまった研究はない。我々は高齢者におけるミトコンドリア病は潜在的に存在するものと考えており、中でも原因不明の白質脳症や認知症の中にミトコンドリア病が含まれている可能性をこれまでの検討より得ている。本研究課題の核心は、潜在的に存在する成人・高齢発症ミトコンドリア病の原因遺伝子を明らかにし、白質脳症・認知症に及ぼす影響を明らかにすることである。
研究方法としては、遺伝子診断と疾患マーカーの検索である。遺伝子診断として、次世代シークエンサーを用いてミトコンドリアDNAの全シークエンスと既報告の167の核遺伝子による診断パネルを用いていくつかの成果を得ている。しかし、既報告の遺伝子だけでは、診断効率が上がらないため、今後検索範囲をさらに拡充して検索を行う必要性を確認した。また、白質脳症としての白質脳症遺伝子パネルも作成し、病像からの診断ストラテジーも確立した。
一方、診断をする上で重要な疾患マーカーの検索も行っており、生化学マーカーとしての、血清Growth differentiation factor 15 (GDF－15)が高齢者や白質脳症の症例に有用であるかどうかの検討を行ってきた。ミトコンドリア病の確定診断に至った例においては高値をとる傾向を確認したが、中枢性ミトコンドリア病のマーカーにはなりえなかった。本研究で髄液からのメタボローム解析を行い、複数の髄液中のマーカー候補を同定することができた。今後、各マーカーの感度、特異度を同定する必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Complex hereditary peripheral neuropathies caused by novel variants in mitochondrial-related nuclear genes (2022)
  • 著者名/発表者名: Y.Hiramatsu, Y.Okamoto, A.Yoshimura, J.Yuan, M.Ando , Y.Higuchi, A.Hashiguchi , E.Matsuura, F.Nozaki, T.Kumada, K.Murayama , M.Suzuki , Y.Yamamoto, N.Matsui , Y.Miyazaki , M.Yamaguchi , Y.Suzuki , J.Mitsui, H.Ishiura, M.Tanaka , S.Morishita , I. Nishino , S.Tsuji , H.Takashima
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 269(8) ページ: 4129-4140
  • DOI: 10.1007/s00415-022-11026-w.
  • 査読あり / オープンアクセス