統合失調症の発症・病態仮説に共通するトリプトファン代謝に注目した予防・治療戦略

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07931
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 毛利 彰宏 藤田医科大学, 保健学研究科, 教授 (20597851)
• 研究分担者: 國澤 和生 藤田医科大学, 保健学研究科, 助教 (60780773) ; 鍋島 俊隆 藤田医科大学, 保健学研究科, 客員教授 (70076751)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 統合失調症 / フェンサイクリジン / プレパルスインヒビション / トリプトファン代謝 / キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼ

研究実績の概要

統合失調症の死後脳において、キヌレニンを代謝する酵素であるキヌレニン-3-モノオキシゲナーゼ（KMO）活性の低下が認められている。本研究では、フェンサイクリジン（PCP）により惹起される精神行動障害へのKMOの関与について検討を行った。野生型マウスにNMDA受容体アンタゴニストであるPCPを急性投与すると、情報処理機能を指標とするプレパルス・インヒビション（PPI）障害が惹起され、統合失調症モデルマウスとしての中間表現型が認められた。キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼ（KMO）遺伝子欠損マウスでは、野生型マウスにおいて無作用量のPCPを急性投与してもPPI障害が認められた。KMO遺伝子欠損マウスの海馬においてキヌレン酸（KA: NMDA受容体アンタゴニスト）の増加及び3-ヒドロキシキヌレニン（3-HK）の減少が認められた。C57BL/6NマウスにKMO阻害剤及びKAを併用投与すると、無作用量のPCP でもPPI障害が認められた。一方で、キヌレニン（KYN）、3-HK、キノリン酸（QA: NMDA受容体アゴニスト）及びキサンツレン酸 （XA: 代謝型グルタミン酸受容体アロステリックアゴニスト）を投与するとPCPによるPPI障害は認められなくなった。KMO遺伝子欠損マウスでは発症脆弱化・病態の悪化に関与するKAが増加、それらの改善に関与するXAおよびQAの上流に位置する3-HKが減少により、PCPによるPPI障害に対して脆弱性が認められたことが示唆された。以上のことから、本研究においてKMO遺伝子欠損マウスはNMDA受容体及びmGlu受容体に作用する代謝物量の変化 [KAの増加と3-HK (QA及びXA)の減少] が認められ、KMO活性の低下によるTRP代謝基軸の変容は統合失調症の病態の重症度に関与することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

トリプトファン代謝酵素の統合失調症に対する脆弱性だけでなく、その代謝物が統合失調症に対する脆弱性にどのように寄与するかどうかも検討することができた。

今後の研究の推進方策

PCPによる行動障害におけるTRP代謝経路の関与について、KMO遺伝子欠損マウス及び野生型マウスにPCPを急性投与し、陽性症状を指標とする自発運動量測定試験、認知機能を指標とするY-maze試験（短期記憶機能）を行うことで、より網羅的な行動解析を行う。またこれら行動障害に伴い、脳内の細胞内カルシウムシグナルがどのように変化するかについても検討をおこなう。

研究成果

• [雑誌論文] Duloxetine attenuates pain in association with downregulation of platelet serotonin transporter in patients with burning mouth syndrome and atypical odontalgia (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Mariko、Yoshimi Akira、Mouri Akihiro、Tokura Tatsuya、Kimura Hiroyuki、Kishi Shinichi、Miyauchi Tomoya、Iwamoto Kunihiro、Ito Mikiko、Sato‐Boku Aiji、Ozaki Norio、Nabeshima Toshitaka、Noda Yukihiro
  • 雑誌名: Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental 巻: 37 ページ: -
  • DOI: 10.1002/hup.2818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early postnatal inhibition of GLAST causes abnormalities of psychobehaviors and neuronal morphology in adult mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchida Mizuki、Noda Yukihiro、Hasegawa Sho、Hida Hirotake、Taniguchi Masayuki、Mouri Akihiro、Yoshimi Akira、Nabeshima Toshitaka、Yamada Kiyofumi、Aida Tomomi、Tanaka Kohichi、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 150 ページ: 105177～105177
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2021.105177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat-sterilized Bifidobacterium breve prevents depression-like behavior and interleukin-1β expression in mice exposed to chronic social defeat stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Kosuge Aika、Kunisawa Kazuo、Arai Satoshi、Sugawara Yumika、Shinohara Katsuki、Iida Tsubasa、Wulaer Bolati、Kawai Tomoki、Fujigaki Hidetsugu、Yamamoto Yasuko、Saito Kuniaki、Nabeshima Toshitaka、Mouri Akihiro
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 96 ページ: 200～211
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2021.05.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple nicotinic acetylcholine receptor subtypes regulate social or cognitive behaviors in mice repeatedly administered phencyclidine (2021)
  • 著者名/発表者名: Noda Yukihiro、Soeda Koki、Uchida Mizuki、Goto Sakika、Ito Takahiro、Kitagaki Shinji、Mamiya Takayoshi、Yoshimi Akira、Ozaki Norio、Mouri Akihiro
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 408 ページ: 113284～113284
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2021.113284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kynurenine 3-monooxygenase deficiency induces depression-like behavior via enhanced antagonism of α7 nicotinic acetylcholine receptors by kynurenic acid (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Yuko、Mouri Akihiro、Kunisawa Kazuo、Hirakawa Mami、Kubota Hisayoshi、Kosuge Aika、Niijima Moe、Hasegawa Masaya、Kurahashi Hitomi、Murakami Reiko、Hoshi Masato、Nakano Takashi、Fujigaki Suwako、Fujigaki Hidetsugu、Yamamoto Yasuko、Nabeshima Toshitaka、Saito Kuniaki
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 405 ページ: 113191～113191
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2021.113191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of PKCβI-SERT activity in stress vulnerability of mice exposed to twice-swim stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Takahiro、Hiramatsu Yuka、Mouri Akihiro、Yoshigai Takuya、Takahashi Ayaki、Yoshimi Akira、Mamiya Takayoshi、Ozaki Norio、Noda Yukihiro
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 171 ページ: 83～91
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.01.002
  • 査読あり
• [学会発表] シンポジウム1精神疾患の発症・病態における免疫・炎症・酸化ストレスの関与：母体免疫活性化による胎児脳形成異常・行動変化におけるトリプトファン代謝の関与. (2021)
  • 著者名/発表者名: 毛利 彰宏, 國澤 和生, 齋藤 邦明, 鍋島俊隆.
  • 学会等名: 第43回生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会.
• [学会発表] 慢性予測不能軽度ストレスによるミクログリアに関連したキヌレニン代謝の変容に対するニコチンの作用. (2021)
  • 著者名/発表者名: 毛利彰宏、齋藤邦明
  • 学会等名: 2021年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] MAGE-D1遺伝子欠損マウスに認められるうつ様行動はノルアドレナリントランスポーターのリン酸化低下を伴う (2021)
  • 著者名/発表者名: 毛利 彰宏、平川 茉実、國澤 和生、渡辺 研、窪田悠力 、木村 真理、森 優子、野田 幸裕、齋藤 邦明、鍋島 俊隆
  • 学会等名: 第15回日本臨床検査学教育学会学術大会
• [学会発表] キノリン酸代謝の低下はタウのリン酸化を亢進し、脳室拡大とドパミン神経期の低下と共に運動・認知機能の障害を惹起する (2021)
  • 著者名/発表者名: 毛利 彰宏、新島 萌、 國澤 和生、高野 一輝、山田 雅之、 勅使河原 知明、窪田 悠力 、平川 茉実、 森 優子、 星 雅人、 藤垣 英嗣、 山本 康子、 長谷川 眞也、倉橋 仁美、齋藤 邦明、 鍋島 俊隆
  • 学会等名: 第43回生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会
• [学会発表] QPRT Deficit Leads Motor and Cognitive Dysfunction through Increase of Oxidative stress in the Dopaminergic Neurvous System by Quinolinic Acid. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Mouri, Moe Niijima, Kazuo Kunisawa, Takano Kazuki, Masayuki Yamada, Romoaki Teshigawara, Hisayoshi Kubota, Mami Hirakawa, Yuko Mori, Masato Hoshi, Fujigaki Hidetsugu, Yasuko Yamamoto, Masaya Hasegawa, Hitomi Kurahashi, Kuniaki Saito, Toshitaka Nabeshimai
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会大会
• [図書] visual core pharma 薬物治療学（分担執筆）：Ⅲ章 疾患と薬物治療 84，薬物依存 (2021)
  • 著者名/発表者名: 毛利彰宏、野田幸裕
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 南山堂
  • ISBN: 9784525720506