統合失調症の発症・病態仮説に共通するトリプトファン代謝に注目した予防・治療戦略

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07931
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 毛利 彰宏 藤田医科大学, 保健学研究科, 教授 (20597851)
• 研究分担者: 國澤 和生 藤田医科大学, 保健学研究科, 講師 (60780773) ; 鍋島 俊隆 藤田医科大学, 保健学研究科, 客員教授 (70076751)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: PolyI:C / キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼ / 3-ヒドロキシキヌレニン / 酸化ストレス / 統合失調症 / 神経発達障害

研究実績の概要

妊娠期に母親がインフルエンザに感染すると統合失調症に対する発症脆弱性が形成されるという神経発達障害仮説に基づき、ウイルスRNA様の作用を示す合成二本鎖RNAポリイノシン-ポリシチジン（PolyI:C）投与による統合失調症様の神経発達障害・行動障害に対するトリプトファン代謝に注目した病態解明を2020年度より引き続き行った。PolyI:C投与により、3-ヒドロキシキヌレニンは胎児のおよび胎盤において増加した。さらに3-ヒドロキシキヌレニンとキヌレニンの比率より、キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼ（KMO）の活性を評価したところ、胎盤においてKMOの活性の増加が認められた。妊娠マウスがKMO遺伝子欠損もしくはKMO阻害剤の併用投与により、妊娠期PolyI:C投与による胎児脳における酸化ストレスが認められなくなった。3-ヒドロキシキヌレニンは酸化ストレス作用を有していることから、母体（胎盤）でのPolyI:CによるKMOの活性化が3-ヒドロキシキヌレニンを産生し、胎児脳での酸化ストレスを惹起し、それが胎児の神経発達障害と統合失調症の発症脆弱性を上昇させることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] An evaluation method for developing abuse-deterrent opioid formulations with agonist and antagonist combinations using conditioned place preference (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Xinjian、Kitaichi Kiyoyuki、Mouri Akihiro、Zhou Xinzhu、Nabeshima Toshitaka、Yamada Kiyofumi、Nagai Taku
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 639 ページ: 100～105
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.072
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Deficiency of kynurenine 3-monooxygenase exacerbates impairment of prepulse inhibition induced by phencyclidine (2022)
  • 著者名/発表者名: Kubota Hisayoshi、Kunisawa Kazuo、Niijima Moe、Hirakawa Mami、Mori Yuko、Hasegawa Masaya、Fujigaki Suwako、Fujigaki Hidetsugu、Yamamoto Yasuko、Saito Kuniaki、Nabeshima Toshitaka、Mouri Akihiro
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 629 ページ: 142～151
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Memantine ameliorates the impairment of social behaviors induced by a single social defeat stress as juveniles (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Mikio、Hasegawa Sho、Taniguchi Masayuki、Mouri Akihiro、Suzuki Chiharu、Yoshimi Akira、Mamiya Takayoshi、Ozaki Norio、Noda Yukihiro
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 217 ページ: 109208～109208
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2022.109208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loureirin C and Xanthoceraside Attenuate Depression-Like Behaviors and Expression of Interleukin-17 in the Prefrontal Cortex Induced by Chronic Unpredictable Mild Stress in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kunisawa Kazuo、Shan Jiajing、Lu Qiaohui、Yang Yang、Kosuge Aika、Kurahashi Hitomi、Saito Kuniaki、Zou Libo、Nabeshima Toshitaka、Mouri Akihiro
  • 雑誌名: Neurochemical Research 巻: 47 ページ: 2880～2889
  • DOI: 10.1007/s11064-022-03692-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Loureirin C and Xanthoceraside Prevent Abnormal Behaviors Associated with Downregulation of Brain Derived Neurotrophic Factor and AKT/mTOR/CREB Signaling in the Prefrontal Cortex Induced by Chronic Corticosterone Exposure in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Yang Yang、Mouri Akihiro、Lu Qiaohui、Kunisawa Kazuo、Kubota Hisayoshi、Hasegawa Masaya、Hirakawa Mami、Mori Yuko、Libo Zou、Saito Kuniaki、Nabeshima Toshitaka
  • 雑誌名: Neurochemical Research 巻: 47 ページ: 2865～2879
  • DOI: 10.1007/s11064-022-03694-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphoproteomic of the acetylcholine pathway enables discovery of the PKC-β-PIX-Rac1-PAK cascade as a stimulatory signal for aversive learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamahashi Yukie、Lin You-Hsin、Mouri Akihiro、Iwanaga Sho、Kawashima Kazuhiro、Tokumoto Yuya、Watanabe Yo、Faruk Md. Omar、Zhang Xinjian、Tsuboi Daisuke、Nakano Takashi、Saito Naoaki、Nagai Taku、Yamada Kiyofumi、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 27 ページ: 3479～3492
  • DOI: 10.1038/s41380-022-01643-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting α6GABAA receptors as a novel therapy for schizophrenia: A proof-of-concept preclinical study using various animal models (2022)
  • 著者名/発表者名: Lee Ming Tatt、Mouri Akihiro、Kubota Hisayoshi、Lee Hsin-Jung、Chang Man-Hsin、Wu Chen-Yi、Knutson Daniel E.、Mihovilovic Marko、Cook James、Sieghart Werner、Nabeshima Toshitaka、Chiou Lih-Chu
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 150 ページ: 113022～113022
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著