| 研究課題/領域番号 |
20K07936
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
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| 研究分担者 |
三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (80468488)
古家 宏樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (90639105)
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 統合失調症 / リゾホスファチジン酸 / グルタミン酸 |
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| 研究実績の概要 |
これまでに我々は、未投薬の統合失調症患者に比べ抗精神病薬を投与した統合失調症患者の脳脊髄液中で、リゾホスファチジン酸(LPA)濃度が減少していることを報告した。一方、統合失調症の病態背景として「興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランス（E/Iバランス）の破綻」が注目されているが、これまでの検討で、グルタミン酸神経伝達の調節機構の１つにアストロサイトのLPARが関与している可能性が考えられた。そこで本研究では、我々が有する種々の統合失調症モデル/遺伝子改変動物を用いて、統合失調症の病態におけるLPAの役割を明らかにすることを目的とした。本年度は、まず、Parvalbumin 陽性GABA神経特異的GAD67欠損マウスを用いて血漿中のLPA濃度を測定したが、野生型に比べて有意な差は認められなかった。また、前頭葉皮質、海馬におけるアミノ酸量をHPLC法により測定した。とくに、グルタミン酸及びNMDARの活性化に不可欠なD-セリンに注目して分析したが、野生型と有意な差は認められなかった。
一方、統合失調症患者では、D-セリンの減少やD-セリンの合成や分解に関与する酵素の多型が発見されていること、D-セリンはアストロサイトに最も強く発現することから、統合失調症の病態にアストロサイトのD-セリンの関与が示唆される。そこで、培養アストロサイトを用いて、種々の刺激薬の添加により培養液中に分泌されたD-セリンを定量分析できるアッセイ系を構築した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、統合失調症の病態に関与すると考えられるD-セリンの定量を行うことを計画の１つとしている。本年度、培養アストロサイトから分泌された培養液中のセリンを、D体とL体に分離して定量するためのアッセイ系を確立できたことから、「おおむね順調に進展している」と考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度に引き続き、研究部で開発してきた統合失調症モデル/遺伝子改変動物を用いて、統合失調症の病態におけるLPAの役割を明らかにする。具体的には、本年度に行った血漿中のLPA濃度の定量、脳組織中のLPARの発現定量、アミノ酸コンテントの定量に加え、LPAまたはLPA受容体作動薬を局所灌流し、透析液中のグルタミン酸及びD-セリンの濃度をin vivo マイクロダイアリシス法により測定する計画である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
学会発表等のため旅費を計上していたが、新型コロナの影響によりオンライン開催となり使用しなかったため、次年度使用額が生じた。次年度は、細胞培養やin vivo マイクロダイアリシスによる実験を計画しており、これらの消耗品購入費として使用する計画である。
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