| 研究実績の概要 |
本研究では、我々が有する種々の統合失調症モデル/遺伝子改変動物を用いて、統合失調症の病態におけるリゾホスファチジン酸（LPA）の関与を明らかにすることを目的として研究を進めてきた。本年度は、MK-801を腹腔内投与した統合失調症モデルマウスを用い、自発運動量およびPL-PFCにおける神経化学的変化に対するLPARアンタゴニスト(BrP-LPA)の影響をin vivo microdialysis法により検討した。
自発運動量は、MK-801の腹腔内投与により有意に亢進したが、BrP-LPAの脳室内への前投与は、MK-801の自発運動量の亢進を抑制しなかった。自発運動量の測定中にPL-PFCから回収した灌流液中のアミノ酸濃度を、HPLC-ECDにより経時的に分析した。細胞外グルタミン酸濃度は、MK-801投与により増加が認められた。一方、BrP-LPAの脳室内投与により変化は見られなかった。このMK-801投与によるグルタミン酸濃度の増加は、BrP-LPAの前投与により有意に抑制された。以上のことより、MK-801を投与した統合失調症モデル動物における神経化学的変化に、LPAが関与することが示唆された。
今後、さまざまな特徴を有する統合失調症モデル動物を用いて、LPAシグナル伝達系との関連を検討していく必要がある。また、BrP-LPAは、LPAR1, 2, 3, 4の拮抗薬でありLPA合成酵素autotaxinの阻害作用を併せ持つ薬物である。今後、受容体サブタイプやautotaxinに特異的な薬物を用いることにより、統合失調症の病態におけるLPAシグナル伝達系の詳細な役割を明らかにできると考える。
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