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2020 年度 実施状況報告書

クロザピン抵抗性統合失調症のバイオマーカーの開発

研究課題

研究課題/領域番号 20K07945
研究機関大阪大学

研究代表者

藤本 美智子  大阪大学, 医学系研究科, 講師(医学部) (50647625)

研究分担者 三浦 健一郎  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神疾患病態研究部, 室長 (20362535)
松本 純弥  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神疾患病態研究部, 室長 (10635535)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード統合失調症 / クロザピン / 眼球運動
研究実績の概要

統合失調症では、幻覚妄想などの陽性症状や意欲低下などの陰性症状に加え、認知機能障害が生じることが社会機能の低下に大きく影響している。病因は未だ明らかになっておらず、バイオマーカーも確立されていない。統合失調症の治療薬は抗精神病薬であるが、20-30%程度の患者は十分な効果が得られず、治療抵抗性と診断される。抗精神病薬の一つであるクロザピンは治療抵抗性統合失調症に対する唯一の治療薬であり、60-70%の有効率が示されている。一方で30-40%の治療抵抗性統合失調症患者はクロザピンによっても十分な精神症状の改善が得られない。このようなクロザピン抵抗性統合失調症の患者特性や病態についてはほとんど研究されておらず、そのバイオマーカーも確立されていない。本研究では、眼球運動などの中間表現型を用いてクロザピン抵抗性統合失調症患者のバイオマーカーを確立することを目的とし、今年度は被験者リクルートを中心に研究を進めてきた。その結果、クロザピン治療を行った患者のデータを継続的に取得できたが、クロザピン抵抗性の基準を満たす被験者データの増加には至らなかった。Mouaffak(Mouaffak et al. Clin Neuropharmacol. 2006)の定義では、クロザピンを8週以上投与しても精神症状評価尺度Brief psychiatric Rating Scale (BPRS)で20%未満の改善しか認めない場合、クロザピン抵抗性と診断される。ただし、8週以降もクロザピン治療を継続した場合、更に精神症状の改善を認めることがあり、今後はMouaffakの定義に加え、精神症状の経時的変化と中間表現型の関連についても検討が必要と考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

既に被験者のリクルートシステムが整っており、現在、入院および外来患者をリクルートし、DSM-5による診断を行ったうえで、採血および各種の生理機能検査、画像検査を行っている。研究に取り掛かるためのサンプル収集は済んでおり、さらにサンプルを増やすための体制が確立されている。また眼球運動異常と他の中間表現型との関連を調べるため、被験者に対してWAIS、社会活動評価などの心理検査、脳波検査、脳MRI検査を行っている。なお、より病態を反映する良質なデータを得るため、眼球運動検査の手法、課題やデータの質の吟味についても改善を重ねている。

今後の研究の推進方策

引き続き患者リクルートを行い、神経心理、脳形態、神経生理といった中間表現型の関連やリスク遺伝子の発現量の程度について、着実にサンプル数を増加して解析を進める。クロザピン抵抗性群のリクルートも積極的に行いデータ解析を進めていく。また眼球運動検査をはじめ中間表現型を形成する検査方法について、より疾患を反映するデータが得られるよう手法や課題内容、データの質の吟味について改善を行っていく。現在、包括的遺伝解析研究の一環として学内外の研究者を中心とした脳表現型の分子メカニズム研究会に定期的に参加し、ヒトの脳表現型と遺伝子の関連を検討しているが、引き続き討論を進めていく。学会および打ち合わせ等は前年度と同様である。
大阪大学では、包括的な臨床・研究システムとして、統合失調症プロジェクト(SP : schizophrenia project)を行っている。SPは、統合失調症専門外来と統合失調症入院プログラムからなる臨床部門と、そこで得られたリサーチソース・データベースを用いた臨床研究部門・基礎研究部門からなる。本研究で用いるサンプルはこのプロジェクトからリクルートしたものであり、既に入院および外来患者をリクルートし、DSM-5による診断を行ったうえで、採血および各種の神経生理機能検査を行っている。このように研究に取り掛かるためのサンプル収集は済んでおり、さらにサンプルを増やすための体制が確立されていることにより、本研究を効果的、効率的に推し進めることができる。上記の実験と共に、サンプル収集もこれまで同様に継続して行う。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウィルス感染症(COVID-19)拡大の影響を受け、出席を予定していた学会はオンライン開催となり参加に係る予定であった旅費の支出がなくなったことに加え、コロナ禍の出勤制限などの影響でデータ入力や資料整理をするためのアルバイト人員の確保も難しく予定していた人件費の支出が減った。しかしながら、研究代表者および分担者にてデータ入力等を行いデータ解析を行ったため研究は予定どおり順調に進んでいる。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 1件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (1件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] No adverse events were observed in clozapine‐treated patients on extended hematologic monitoring intervals during the coronavirus pandemic in four psychiatric centers in Japan2021

    • 著者名/発表者名
      Hata Masahiro、Fujimoto Michiko、Kanai Koji、Yoshiyama Kenji、Nakatani Yoshitaka、et al.
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology Reports

      巻: 41 ページ: 179~184

    • DOI

      10.1002/npr2.12166

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of age and sex on eye movement characteristics2021

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Junichi、Miura Kenichiro、Morita Kentaro、Fujimoto Michiko、Miyata Seiko、Okazaki Kosuke、Matsumoto Junya、Hasegawa Naomi、Hirano Yoji、Yamamori Hidenaga、Yasuda Yuka、Makinodan Manabu、Kasai Kiyoto、Ozaki Norio、Onitsuka Toshiaki、Hashimoto Ryota
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology Reports

      巻: 41 ページ: 152~158

    • DOI

      10.1002/npr2.12163

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impaired inhibition of return during free-viewing behaviour in patients with schizophrenia2021

    • 著者名/発表者名
      Okada Ken-ichi、Miura Kenichiro、Fujimoto Michiko、Morita Kentaro、Yoshida Masatoshi、Yamamori Hidenaga、Yasuda Yuka、Iwase Masao、Inagaki Mikio、Shinozaki Takashi、Fujita Ichiro、Hashimoto Ryota
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-021-82253-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Relationship between white matter microstructure and work hours2021

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Junya、Fukunaga Masaki、Miura Kenichiro、Nemoto Kiyotaka、Koshiyama Daisuke、Okada Naohiro、Morita Kentaro、Yamamori Hidenaga、Yasuda Yuka、Fujimoto Michiko、Hasegawa Naomi、Watanabe Yoshiyuki、Kasai Kiyoto、Hashimoto Ryota
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters

      巻: 740 ページ: 135428~135428

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2020.135428

    • 査読あり
  • [雑誌論文] クロザピン投与中の検査間隔は延長できないか? ~新型コロナウイルス感染拡大に伴う緊急事態宣言下の検査間隔延長措置を経験して~2021

    • 著者名/発表者名
      畑真弘、藤本美智子、金井講治、吉山顕次、池田学
    • 雑誌名

      精神神経学雑誌

      巻: 123 ページ: 69-74

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Association between the superior longitudinal fasciculus and perceptual organization and working memory: A diffusion tensor imaging study2020

    • 著者名/発表者名
      Koshiyama Daisuke、Fukunaga Masaki、Okada Naohiro、Morita Kentaro、Nemoto Kiyotaka、Yamashita Fumio、Yamamori Hidenaga、Yasuda Yuka、Matsumoto Junya、Fujimoto Michiko、Kudo Noriko、Azechi Hirotsugu、Watanabe Yoshiyuki、Kasai Kiyoto、Hashimoto Ryota
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters

      巻: 738 ページ: 135349~135349

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2020.135349

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Unmet needs of patients with major depressive disorder ? Findings from the ‘Effectiveness of Guidelines for Dissemination and Education in Psychiatric Treatment (EGUIDE)’ project: A nationwide dissemination, education, and evaluation study2020

    • 著者名/発表者名
      Iida Hitoshi、Iga Junichi、Hasegawa Naomi、(45番目)Fujimoto Michiko、et al.
    • 雑誌名

      Psychiatry and Clinical Neurosciences

      巻: 74 ページ: 667~669

    • DOI

      10.1111/pcn.13143

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ethnicity-Dependent Effects of Schizophrenia Risk Variants of the OLIG2 Gene on OLIG2 Transcription and White Matter Integrity2020

    • 著者名/発表者名
      Komatsu Hiroshi、Takeuchi Hikaru、Kikuchi Yoshie、Ono Chiaki、Yu Zhiqian、Iizuka Kunio、Takano Yuji、Kakuto Yoshihisa、Funakoshi Shunichi、Ono Takashi、Ito Junko、Kunii Yasuto、Hino Mizuki、Nagaoka Atsuko、Iwasaki Yasushi、Yamamori Hidenaga、Yasuda Yuka、Fujimoto Michiko、et al.
    • 雑誌名

      Schizophrenia Bulletin

      巻: 46 ページ: 1619~1628

    • DOI

      10.1093/schbul/sbaa049

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pathogenic POGZ mutation causes impaired cortical development and reversible autism-like phenotypes2020

    • 著者名/発表者名
      Matsumura Kensuke、Seiriki Kaoru、Okada Shota、Nagase Masashi、Ayabe Shinya、Yamada Ikuko、Furuse Tamio、Shibuya Hirotoshi、Yasuda Yuka、Yamamori Hidenaga、Fujimoto Michiko、et al.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 11 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41467-020-14697-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Plasma levels of matrix metalloproteinase‐9 (MMP‐9) are associated with cognitive performance in patients with schizophrenia2020

    • 著者名/発表者名
      Kudo Noriko、Yamamori Hidenaga、Ishima Tamaki、Nemoto Kiyotaka、Yasuda Yuka、Fujimoto Michiko、Azechi Hirotsugu、Niitsu Tomihisa、Numata Shusuke、Ikeda Manabu、Iyo Masaomi、Ohmori Tetsuro、Fukunaga Masaki、Watanabe Yoshiyuki、Hashimoto Kenji、Hashimoto Ryota
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology Reports

      巻: 40 ページ: 150~156

    • DOI

      10.1002/npr2.12098

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Brain morphological and functional features in cognitive subgroups of schizophrenia2020

    • 著者名/発表者名
      Yasuda Yuka、Okada Naohiro、Nemoto Kiyotaka、Fukunaga Masaki、Yamamori Hidenaga、Ohi Kazutaka、Koshiyama Daisuke、Kudo Noriko、Shiino Tomoko、Morita Susumu、Morita Kentaro、Azechi Hirotsugu、Fujimoto Michiko、Miura Kenichiro、Watanabe Yoshiyuki、Kasai Kiyoto、Hashimoto Ryota
    • 雑誌名

      Psychiatry and Clinical Neurosciences

      巻: 74 ページ: 191~203

    • DOI

      10.1111/pcn.12963

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] White matter microstructural alterations across four major psychiatric disorders: mega-analysis study in 2937 individuals2020

    • 著者名/発表者名
      Koshiyama Daisuke、Fukunaga Masaki、Okada Naohiro、Morita Kentaro、Nemoto Kiyotaka、Usui Kaori、Yamamori Hidenaga、Yasuda Yuka、Fujimoto Michiko、et al.
    • 雑誌名

      Molecular Psychiatry

      巻: 25 ページ: 883~895

    • DOI

      10.1038/s41380-019-0553-7

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Clozapineによる薬疹を疑われ中止した後に再投与した治療抵抗性統合失調症の1例2020

    • 著者名/発表者名
      垰夲 大喜, 藤本 美智子, 近江 翼, 片上 茂樹, 岩瀬 真生, 橋本 亮太, 山森 英長, 安田 由華, 阿古目 純, 中川 幸延, 池田 学
    • 雑誌名

      精神神経学雑誌

      巻: 122 ページ: 424-430

    • 査読あり
  • [学会発表] 統合失調症におけるバイオマーカーとしての眼球運動スコアの 臨床的意義2020

    • 著者名/発表者名
      藤本美智子、三浦健一郎、森田健太郎、工藤紀子、畦地裕統、山森英長、安田由華、池田学、橋本亮太
    • 学会等名
      NPBPPP2020合同年会
  • [図書] Tasman’s Psychiatry, 5th edition, Chapter 106 Anxiolytic Drugs.2021

    • 著者名/発表者名
      Zui Narita, Michiko Fujimoto, Elizabeth Winter, Paul Nestadt, Akira Sawa
    • 総ページ数
      -
    • 出版者
      Springer
  • [備考] 大阪大学大学院医学系研究科精神医学教室 生物学的精神医学研究グループ

    • URL

      http://www2.med.osaka-u.ac.jp/psy/laboratories/lab05/

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公開日: 2021-12-27  

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