クロザピン抵抗性統合失調症のバイオマーカーの開発

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07945
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤本 美智子 大阪大学, 大学院医学系研究科, 医学部講師 (50647625)
• 研究分担者: 三浦 健一郎 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神疾患病態研究部, 室長 (20362535) ; 松本 純弥 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神疾患病態研究部, 室長 (10635535)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 統合失調症 / クロザピン / 眼球運動

研究実績の概要

統合失調症をはじめとした精神疾患の治療は薬物精神療法および環境調整から成り立つ。統合失調症の病因は未だ明らかになっておらず、バイオマーカーも確立されていないが、薬物療法への反応性から病態を細分化し、メカニズムを解明できる可能性がある。統合失調症の薬物療法では抗精神病薬を投与するが、20-30%程度の患者は十分な効果が得られず、治療抵抗性と診断される。抗精神病薬の一つであるクロザピンは治療抵抗性統合失調症に対する唯一の治療薬であり、60-70％の有効率が示されている。一方で30-40%の治療抵抗性統合失調症患者はクロザピンによっても十分な精神症状の改善が得られない。クロザピン抵抗性統合失調症の患者特性や病態については未解明であり、本研究では、眼球運動などの中間表現型を用いてクロザピン抵抗性統合失調症患者のバイオマーカーを確立することを目的とし、今年度も被験者リクルートおよびデータ解析を進めてきた。その結果、クロザピン抵抗性統合失調症の認知機能の傾向について認知機能バッテリーを追加して再現性をみていく方針としている。またクロザピンは服用を継続することにより、緩徐に精神症状の改善が進んでいく傾向がみられる。クロザピン抵抗性に関する基準についても本データを用いて再検討している。クロザピンによる精神症状の経時的変化と中間表現型の関連については引き続き解析中である。また研究を行う過程でクロザピンの副作用に関する貴重な経験ができた。研究成果として、このようなクロザピン使用患者についての症例報告も作成中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

被験者リクルートシステムは既に整っており、現在も引き続き入院および外来患者をリクルートし、DSM-5による診断を行ったうえで、採血および各種の生理機能検査、画像検査を行っている。統合失調症、健常者に関して研究に取り掛かるための一定数のサンプル収集は済んでおり、引き続きクロザピン使用者についてサンプルを増やすための体制も確立されている。今年度も治療抵抗性統合失調症の被験者データを取得しているが、クロザピン抵抗性を示す被験者数は少ない。前年同様、眼球運動異常と他の中間表現型との関連を調べるため、被験者に対してWAIS、社会活動評価などの心理検査、脳波検査、脳MRI検査を行っている一方で、認知機能バッテリーを追加し新たなデータも取得中である。

今後の研究の推進方策

患者リクルートは引き続き行いつつ、神経心理、脳形態、神経生理といった中間表現型の関連についてサンプル数を増やして解析を進め、成果を論文にまとめる。クロザピン抵抗性群のリクルートも引き続き行いデータ解析を進めていく。学内外の研究者を中心とした脳表現型の分子メカニズム研究会に定期的に参加しており、研究課題について引き続き討論を進めていく。学会および打ち合わせ等は前年度と同様である。
大阪大学では、包括的な臨床・研究システムとして、統合失調症プロジェクト（SP : schizophrenia project）を行っている。SPは、統合失調症専門外来と統合失調症入院プログラムからなる臨床部門と、そこで得られたリサーチソース・データベースを用いた臨床研究部門・基礎研究部門からなる。本研究で用いるサンプルはこのプロジェクトからリクルートしたものであり、既に入院および外来患者をリクルートし、DSM-5による診断を行ったうえで、採血および各種の神経生理機能検査を行っている。このように研究に取り掛かるための一定のサンプル収集は済んでいる。

次年度使用額が生じた理由

クロザピン抵抗性と認知機能の関連について解析を進めているが、認知機能バッテリーとして使用しているWechsler Adult Intelligence Scale(WAIS)に関して、WAIS-IIIおよび改訂版のWAIS-IVいずれにおいても再現性を確認するためデータ取得および更なる解析を進めることが望ましいと判断した。よって2023年度はWAIS-IVのデータを取得しながら引き続き解析結果の再現性を追究していく。
徐々に新型コロナウィルス感染症（COVID-19）の影響は少なくなってきたが、出席予定の学会が本年度もオンライン開催となり参加に係る旅費の支出がなくなった。また、資料整理などの研究補助のアルバイトの人員として適任者がみつからなかったため人件費の支出を見送った。しかしながら、研究代表者および分担者にてデータ入力及び解析を進め、研究の進捗には問題はない。未使用額については、R5年度に予定しているさらなる解析と成果報告費用に充てる必要があるため確保する。

研究成果

• [雑誌論文] Association between globus pallidus volume and positive symptoms in schizophrenia (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito Satsuki、Miura Kenichiro、Miyayama Mirano、Matsumoto Junya、Fukunaga Masaki、Ishimaru Keiichiro、Fujimoto Michiko、Yasuda Yuka、Watanabe Yoshiyuki、Hashimoto Ryota
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 76 ページ: 602～603
  • DOI: 10.1111/pcn.13465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clozapine Treatment Is Associated With Higher Prescription Rate of Antipsychotic Monotherapy and Lower Prescription Rate of Other Concomitant Psychotropics: A Real-World Nationwide Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ochi S、Tagata H、Hasegawa N、Yasui-Furukori N、Iga J、Kashiwagi H、Kodaka F、Komatsu H、Tsuboi T、Tokutani A、Numata S、Ichihashi K、Onitsuka T、Muraoka H、Iida H、Ohi K、Atake K、Kishimoto T、Hori H、Takaesu Y、Takeshima M、Usami M、Makinodan M、Hashimoto N、Fujimoto M,et al
  • 雑誌名: International Journal of Neuropsychopharmacology 巻: 25 ページ: 818～826
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyac036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cross-Disorder Analysis of Genic and Regulatory Copy Number Variations in Bipolar Disorder, Schizophrenia, and Autism Spectrum Disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Kushima I,Nakatochi M,Aleksic B,Okada T,Kimura H,Kato H,Morikawa M,Inada T,Ishizuka K,Torii Y,Nakamura Y,Tanaka S,Imaeda M,Takahashi N,Yamamoto M,Iwamoto K,Nawa Y,Ogawa N,Iritani S,Hayashi Y,Lo T,Otgonbayar G,Furuta S,Iwata N,Ikeda M,Saito T,Ninomiya K,Okochi T,Hashimoto R,Yamamori H,Yasuda Y,Fujimoto M, et al.
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 巻: 92 ページ: 362～374
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2022.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transdiagnostic comparisons of intellectual abilities and work outcome in patients with mental disorders: multicentre study (2022)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi Chika、Ohi Kazutaka、Fujino Haruo、Yamamori Hidenaga、Fujimoto Michiko, et al.
  • 雑誌名: BJPsych Open 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1192/bjo.2022.50
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A dissemination and education programme to improve the clinical behaviours of psychiatrists in accordance with treatment guidelines for schizophrenia and major depressive disorders: the Effectiveness of Guidelines for Dissemination and Education in Psychiatric Treatment (EGUIDE) project (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada H、Motoyama M、Hasegawa N、Miura K、Matsumoto J、Ohi K、Yasui-Furukori N、Numata S、Takeshima M、Sugiyama N、Nagasawa T、Kubota C、Atake K、Tsuboi T、Ichihashi K、Hashimoto N、Inagaki T、Takaesu Y、Iga J、Hori H、Onitsuka T、Komatsu H、Hishimoto A、Fukumoto K、Fujimoto M, et al.
  • 雑誌名: BJPsych Open 巻: 8 ページ: e83
  • DOI: 10.1192/bjo.2022.44
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between autistic traits and social functioning in healthy individuals (2022)
  • 著者名/発表者名: Demizu Yuria、Matsumoto Junya、Yasuda Yuka、Ito Satsuki、Miura Kenichiro、Yamamori Hidenaga、Fujimoto Michiko、Hasegawa Naomi、Ishimaru Keiichiro、Hashimoto Ryota
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 42 ページ: 226～229
  • DOI: 10.1002/npr2.12249
  • 査読あり / オープンアクセス
• [図書] Tasman’s Psychiatry, 5th edition, Chapter 106 Anxiolytic Drugs (2023)
  • 著者名/発表者名: Zui Narita, Michiko Fujimoto, Elizabeth Winter, Paul Nestadt, Akira Sawa
  • 総ページ数: -
  • 出版者: Springer
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科精神医学教室 生物学的精神医学研究グループ
  • URL: http://www2.med.osaka-u.ac.jp/psy/laboratories/lab05/