| 研究課題/領域番号 |
20K07961
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
伊藤 侯輝 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (40455663)
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| 研究分担者 |
石川 修平 北海道大学, 大学病院, 助教 (30880091)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 統合失調症 / 精神刺激薬モデル / 炎症 / リポポリサッカライド / マイクログリア / メタンフェタミン / TLR4 / 行動感作 |
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| 研究実績の概要 |
統合失調症患者の末梢血で免疫・炎症因子異常がみられること、脳内細胞の一つであるマイクログリアが過活性になっていることが報告されているが、これらの事象が精神症状に及ぼす影響は不明瞭である。本研究では、脳内の免疫・炎症因子の異常が精神症状に与える影響を検証するため、統合失調症の精神刺激薬モデルを用いた種々の検討を行なった。モデル動物は１mg/kgのメタンフェタミン(METH)を５日間連日反復投与することによって作成した。行動評価は、METH最終投与から７日間の休薬期間を設けた後、再度、同量のMETHを投与し、統合失調症の陽性症状様の行動応答である行動感作を誘発することで行なった。炎症反応が精神症状に与える影響を検証するため、行動感作を誘発する4時間前に微量のリポポリサッカライド(LPS)の腹腔内投与あるいは2時間の拘束ストレス(RS)をかけることとで炎症を惹起させ、行動感作を評価した。その結果、LPSおよびRS群は対照群と比較して、行動感作が抑制されることが明らかとなった。また、これらの反応は、Toll様受容体(TLR)4の阻害薬であるTAK-242の投与によって、阻害されることが明らかとなった。さらに、TLR4遺伝子自然欠損マウスにおいても、LPSおよびRSによる反応が生じないことが明らかとなった。さらにTNF-α阻害薬であるエタネルセプトの事前投与によって、RSによる反応のみが阻害されることが示された。これらの結果から、急性の軽微な炎症反応はその統合失調症の症状に対して、抑制作用を示す可能性があり、さらに炎症の種類によって、精神症状に対する作用メカニズムが異なる可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本研究で得られた実験結果は実験計画当初に立てた研究仮説とは異なっていたため、新たな研究デザインの構築などに時間を要し、その検証に多くの時間を要した。さらに新型コロナウイルス感染症の感染対策の影響により、動物実験を予定通りに実施することができなかった。そのため立案した計画よりも進捗がやや遅れている状況である。
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| 今後の研究の推進方策 |
in vivoで認められた事象の詳細を検討するため、株化マイクログリア細胞(6-3 Microglia Cell Clone)を用いたin vitroの検討を実施し、炎症と統合失調症病態の関連性を検証していく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度ではin vivoの検討に加え、実施が出来なかったin vitroの検討を開始する。In vitroで用いる株化ミクログリア細胞の活性化の評価にはPBR抗体やIba-1抗体を用いた検討が必要である。そのため、次年度は当初の実験計画通り、実験動物(マウス)を用いたin vivoの検討に加え、先述の細胞を用いたin vitroの検討を行うため、計画書に記載した消耗品を計上した。
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