オートファジーを介したうつ病の分子機構解明と新規治療法の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K07962
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 兪 志前 東北大学, 医学系研究科, 講師 (60451639)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: オートファジー / ミクログリア / 反復社会挫折ストレスモデル

研究実績の概要

本研究はミクログリアのオートファジー欠損 マウス(Cx3cr1Cre+;Atg7flox/flox;CcKO) を用いて、RSD 誘発性の回避行動を悪化させたことを報告した（Sakai. et al., 2022）。さらに、RSDモデルにより誘導されたうつ様行動を呈するマウスを雌雄別で前頭前野における遺伝子発現の変動をマイクロアレイで解析した。その結果、対照群と比較し、雄では2,356個遺伝子の増加および 3,802個遺伝子の減少、雌では2,758個遺伝子の増加および3,491個遺伝子の減少を確認した。Gene Ontology 解析の結果、Autophagy に関連する遺伝子群の有意な変動が確認された。さらに、うつ病の死後脳研究において、119名の健常者および47名のうつ病患者の前頭前野のマイクロアレイデータを解析し、有意に減少した2,482個遺伝子および2,037個増加した遺伝子を確認した。Gene Ontology 解析の結果、Autophagy に関連する74個遺伝子の有意な変動がみられ (P = 6.61E-05)、うつ様行動に関与する可能性が示唆された。さらに、Neuroinflammation Signaling Pathway（P = 0.0003）に関する93個の炎症性サイトカインに関わる遺伝子群の発現変動を見出し、Autophagy と中枢神経系における免疫機構に関するこれらの結果に基づき、アストロサイトのオートファジー欠損マウス(GFAPCre+;Atg7flox/flox;GcKO)を作製した。現在、GcKOマウスの自発運動異常の有無およびRSD負荷による行動変化を検討している。さらに、GcKO および CcKO マウスにストレスを負荷し、前頭前野における炎症性サイトカイン産生に及ぼす影響を検討する。

研究成果

• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: McGill University
• [雑誌論文] Association between low levels of anti-inflammatory cytokines during pregnancy and postpartum depression (2023)
  • 著者名/発表者名: Ono C, Yu Z, Obara T, Ishikuro M, Murakami K, Kikuya M, Kikuchi S, Kobayashi N, Kudo H, Ogishima S, Minegishi N, Sugawara J, Kuriyama S, Yamamoto, M, Yaegashi N, Tomita H
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: - ページ: -
• [雑誌論文] AI を用いたうつ病の病態解明と個別化精神医療に向けた展望 (2023)
  • 著者名/発表者名: 富田 博秋, 兪 志前, 李 雪, 高橋 雄太
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 巻: 26 ページ: 285 - 292
• [雑誌論文] Decreased β‐hydroxybutyrate and ketogenic amino acid levels in depressed human adults (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Shiho、Yu Zhiqian、Sakai Mai、Motoike Ikuko N.、Saigusa Daisuke、Hirayama Ryo、Kikuchi Yoshie、Abe Takaaki、Kinoshita Kengo、Koshiba Seizo、Tomita Hiroaki
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 巻: 57 ページ: 1018～1032
  • DOI: 10.1111/ejn.15931
• [雑誌論文] N-Acetylcysteine Suppresses Microglial Inflammation and Induces Mortality Dose-Dependently via Tumor Necrosis Factor-α Signaling (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakai Mai、Yu Zhiqian、Taniguchi Masayuki、Picotin Rosanne、Oyama Nanami、Stellwagen David、Ono Chiaki、Kikuchi Yoshie、Matsui Ko、Nakanishi Miharu、Yoshii Hatsumi、Furuyashiki Tomoyuki、Abe Takaaki、Tomita Hiroaki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 ページ: 3798～3798
  • DOI: 10.3390/ijms24043798
• [雑誌論文] Microarray dataset of gene transcription in mouse microglia and peripheral monocytes in contextual fear conditioning (2023)
  • 著者名/発表者名: Yu Zhiqian、Sakai Mai、Fukushima Hotaka、Ono Chiaki、Kikuchi Yoshie、Koyama Ryuta、Matsui Ko、Furuyashiki Tomoyuki、Kida Satoshi、Tomita Hiroaki
  • 雑誌名: Data in Brief 巻: 46 ページ: 108862～108862
  • DOI: 10.1016/j.dib.2022.108862
• [雑誌論文] Plasma metabolic disturbances during pregnancy and postpartum in women with depression (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Z, Matsukawa N, Saigusa D, Motoike I. N., Ono C, Okamura Y, Onuma T, Takahashi Yuta, Sakai M, Kudo H, Obara T, Murakami K, Shirota M, Kikuchi S, Kobayashi N, Kikuchi Y, Sugawara Ji, Minegishi N, Ogishima S, Kinoshita K, Yamamoto M, Yaegashi N, Kuriyama S, Koshiba S, Tomita H
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 ページ: 105666～105666
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105666
• [雑誌論文] Identification of oxytocin expression in human and murine microglia (2022)
  • 著者名/発表者名: Maejima Yuko、Yokota Shoko、Ono Tomoyuki、Yu Zhiqian、Yamachi Megumi、Hidema Shizu、Nollet Kenneth E.、Nishimori Katsuhiko、Tomita Hiroaki、Yaginuma Hiroyuki、Shimomura Kenju
  • 雑誌名: Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 巻: 119 ページ: 110600～110600
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2022.110600
• [雑誌論文] Sex-Specific Differences in the Transcriptome of the Human Dorsolateral Prefrontal Cortex in Schizophrenia (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Zhiqian、Ueno Kazuko、Funayama Ryo、Sakai Mai、Nariai Naoki、Kojima Kaname、Kikuchi Yoshie、Li Xue、Ono Chiaki、Kanatani Junpei、Ono Jiro、Iwamoto Kazuya、Hashimoto Kenji、Kinoshita Kengo、Nakayama Keiko、Nagasaki Masao、Tomita Hiroaki
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 60 ページ: 1083～1098
  • DOI: 10.1007/s12035-022-03109-6
• [雑誌論文] Contextual fear conditioning regulates synapse-related gene transcription in mouse microglia (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Zhiqian、Sakai Mai、Fukushima Hotaka、Ono Chiaki、Kikuchi Yoshie、Koyama Ryuta、Matsui Ko、Furuyashiki Tomoyuki、Kida Satoshi、Tomita Hiroaki
  • 雑誌名: Brain Research Bulletin 巻: 189 ページ: 57～68
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2022.08.017
• [雑誌論文] Depression and anxiety among nursing students during the COVID‐19 pandemic in Tohoku region, Japan: A cross‐sectional survey (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai Mai、Nakanishi Miharu、Yu Zhiqian、Takagi Gen、Toshi Keita、Wakashima Koubun、Yoshii Hatsumi
  • 雑誌名: Japan Journal of Nursing Science 巻: 19 ページ: e12483
  • DOI: 10.1111/jjns.12483
• [雑誌論文] Surface translocation of Kir2.1 channel induces IL-1β secretion in microglia (2022)
  • 著者名/発表者名: Maejima Yuko、Horita Shoichiro、Yokota Shoko、Yamachi Megumi、Shimizu Masaru、Ono Tomoyuki、Yu Zhiquian、Tomita Hiroaki、Shimomura Kenju
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Neuroscience 巻: 120 ページ: 103734～103734
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2022.103734
• [雑誌論文] A psychiatric disorder risk polymorphism of ITIH3 is associated with multiple neuroimaging phenotypes in young healthy adults (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Hikaru、Tomita Hiroaki、Taki Yasuyuki、Kikuchi Yoshie、Ono(Tanaka) Chiaki、Yu Zhiqian、Matsudaira Izumi、Nouchi Rui、Imanishi Tadashi、Kawashima Ryuta
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 76 ページ: 271～273
  • DOI: 10.1111/pcn.13347
• [学会発表] Contextual fear conditioning regulates microglial synapse-related gene transcription in mouse (2022)
  • 著者名/発表者名: Z Yu, M Sakai, H Fukushima, C Ono, Y Kikuchi, R Koyama, K Matsui, T Furuyashiki, S Kida, H Tomita
  • 学会等名: 第45回日本神経科学大会
• [備考] 妊娠中血中代謝物による産後うつ症状の予測 -健やかな母子家庭環境を維持するために-
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2022/12/press20221212-01-postpartum.html
• [備考] 統合失調症の病態に男女差はあるか？ 脳内トランスクリプトーム解析に基づく疾患病態の性差の解明
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2022/12/press20221208-04-schizophrenia.html