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アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭葉型認知症などは代表的な変性性の認知症であるが、未だに有効な治療法は見いだせていない。アミロイド、タウ、αシヌクレイン、TDP-43、あるいはHUSなどによる神経細胞における異常タンパク質の凝集は、神経細胞の主要な分解経路の1つであるユビキチン-プロテアソーム系の機能を損ない、さまざまな神経変性疾患を引き起こす可能性がある。 神経変性疾患の新しい治療法を見つけるために、プロテアソーム機能を活性化できる戦略を想定した。この研究では 「プロテアソーム耐性」という現象を報告した。低用量のプロテアソーム阻害剤による前処理により、プロテアソーム活性が増加し、その後の高用量のプロテアソーム阻害剤刺激に抵抗性を示す現象が見いだされ、これを「プロテアソーム耐性」と定義した。 「プロテアソーム耐性」が誘導されている時の包括的な蛋白発現について、マイクロアレイ分析を実行した。 増加したメッセージの中で、転写因子である Nrf2 に注目し、プロテアソーム機能への影響を調べた。 Nrf2の過剰発現は、プロテアソームサブユニットを誘導し、プロテアソーム機能を活性化することがわかった。 さらに、Nrf2の過剰発現は、タウの過剰発現によって誘導されるタウタンパク質の蓄積を減少させた。 これらのデータは、Nrf2 が「プロテアソーム耐性」を引き起こす要因の 1 つであり、神経変性疾患の治療標的になる可能性があることを示唆している。
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