| 研究課題/領域番号 |
20K08008
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| 研究機関 | 大阪医科薬科大学 |
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研究代表者 |
平田 雅彦 大阪医科薬科大学, 薬学部, 講師 (00268301)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | SPECT / フマル酸呼吸 / がん幹細胞 / 放射性ヨウ素 / Flutolanil / ミトコンドリア複合体II |
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| 研究実績の概要 |
がん幹細胞ががん治療の障壁になっていることはこれまでの癌治療研究から多く指摘されているが、その発生過程や機能については不明な点が未だに多く存在する。がん幹細胞がフマル酸呼吸によりエネルギ－産生を行い細胞の維持を行っていることを示唆する研究はあるもののフマル酸呼吸への切り替わりがいつ起こるのかは不明である。また、フマル酸呼吸に必要なフマル酸はオートファジーによって供給されることが明らかになりつつあるが、いまだに不明点が多い。生化学的手法に加え核医学的手法により、これらの点の解析を進めることができれば、がん幹細胞の特性をより深く知ることができる。
申請者は、フマル酸呼吸を阻害する駆虫薬に着目した。駆虫薬のFlutolanil誘導体は、フマル酸呼吸によるATP産生機構すなわちミトコンドリアの複合体IIを選択的に結合・阻害することでフマル酸呼吸を停止させ、ATP枯渇により細胞死を誘導する。フマル酸呼吸システムは正常細胞には本来存在しない。特に複合体IIはフマル酸呼吸特異的であり、複合体Ⅱへの結合を介してがん幹細胞のみをイメージングすることが期待される。本研究では、Flutolanil誘導体の構造を基にフマル酸呼吸能を判定しうる新たな放射性イメージングプローブの開発を計画し、その合成と基礎的評価を行う。これまでに、新規ヨウ素誘導体のドラッグデザイン・合成に成功した。しかしながら、トリブチル基を有する前駆体からのヨウ素標識は達成できなかった。そこで、新たな前駆体としてピナコールボロノ基を有する前駆体を合成し、ヨウ素標識を行ったところ短時間かつ高収率でのヨウ素標識を達成できた。本前駆体はフッ素標識、ヨウ化メチルでのPET用標識前駆体としても使用でき、新規誘導体の新たな可能性を見出すことができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当初予定していた、放射性ヨウ素標識ができず、他の置換基を用いた前駆体の合成と放射性ヨウ素標識化合物の合成を検討せざるを得なかったため、その分進捗が遅れている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度は、ピナコールボロノ基からの放射性ヨウ素標識を確立し、正常マウス、作成した担癌モデルマウスを用いて、新規化合物の評価を行う。
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