膵癌腫瘍内微小環境に着目した術後予後予測に関する新規画像バイオマーカーの確立

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08129
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 大 金沢大学, 附属病院, 講師 (00645129)
• 研究分担者: 田島 秀浩 獨協医科大学, 獨協医科大学・医学部, 准教授 (00436825) ; 堀 寧 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (90781302)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: CT / MRI / 膵癌 / 切除後予後予測 / 腫瘍内微小環境 / 画像バイオマーカー

研究実績の概要

膵癌の唯一の根治術は外科的完全切除であるが術後早期に再発転移を生じる症例が少なからず存在し、予後不良の原因となっている。膵癌切除後の予後を規定する因子として術前の局所の進展度、腫瘍サイズ、腫瘍マーカー(CA19-9など）が知られているがこれらの既知の因子に加え、腫瘍自体の悪性度（分化度、転移能など）が関与している。病理レベルでは既にこれらの悪性度に腫瘍内の微小環境、具体的には癌細胞以外の間質環境（線維化、血小板、炎症細胞）が大きく関わっていることが明らかとなってきた。中でも腫瘍内の線維化、特に腫瘍関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblast;CAF)が膵癌の予後、特に転移能に関与することが分かっている。ただこのCAFの多寡を術前に推定する方法がなく、我々は術前の画像検査を用いてこれを推定し、予後予測の画像バイオマーカーとして確立するべく、令和3年度に引き続き研究を行った。
1.令和4年度は令和3年度に引き続き術前治療なく切除を行った症例集積を継続した。現在は切除可能膵癌に対して術前化学療法が行われている症例が多かったため、症例数の増加は見込めなかったが令和3年度は令和2年度にはコロナ感染の影響で出来なかった名古屋市立大学病院およびその関連施設症例について術前腫瘍マーカー等の採血データ、術後補助療法の有無、予後等のデータを追加し、画像病理解析と比較可能な症例データベースの作成はほぼ完遂できた。
2.さらに集積した匿名化画像データ（CT,MRIなど)の解析を進めた。特にCT,MRIではまず視覚解析を放射線科医2名で行い、腫瘍径、進展度、造影パターン解析および造影各相における腫瘍性状について解析を進めた。さらに病理標本の集積および染色を進め、デジタルデータとして保存、追加を行った。
本年度研究の過程において下記論文発表および学会講演を行った。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究は令和2-4年度の3年間での研究計画であり、令和4年度には上記の如く症例データベース作成の進行を行ったが目標としている症例数(200例）に満たなかった。コロナ禍で膵癌自体の手術件数が少なかったこと、術前化学療法を行った後に切除を行ったため、今回の研究対象から外れた症例が多かったことが原因として考えられる。また関連施設への出入りも制限され、大学病院以外の症例集積が滞ったことも一因である。さらに令和4年度に導入セットアップを予定していたテクスチャ解析用の解析ソフト(MATLAB:Mathworks社）の導入もコロナ禍で充分な選定やデモが行われなかったことにより導入できなかったことも画像テクスチャ解析の遅れの原因となっている。しかしながら他施設への出入りの制限が少しずつ緩和され、特に名古屋市立大学病院および関連施設のデータの補完が令和4年度の後半には進み、特に臨床データの集積が進んだ。また既に集積済みの症例に関しては画像データの集積および視覚解析は予定通り進行し、データベースに追加することが出来た。また病理標本の集積も進み、免疫染色の追加およびバーチャル化を行うと同時に取り込み済みの病理データについては腫瘍内に占める免疫染色（α-SMA,ポトプラニンなど）陽性比率の解析（キーエンス社製ソフト）を令和4年度も進めることが出来たため、今後は病理標本の集積、染色、取り込みを行った症例に関しては病理レベルでの腫瘍内微小環境解析がスムースに行える見通しが確立した。さらに陽性比率のみでなく、面積比率を解析することも可能な見通しが立ち、画像解析ソフトの導入セットアップが順調に進めば画像のテクスチャ解析結果との対比がより正確に可能になる見込みである。

今後の研究の推進方策

令和5年度に関しては集積済み症例の画像データ、病理標本集積および解析を進める。特に画像データ解析の視覚評価に関しては評価項目の選定、解析手法に関して令和3年度に確立し、令和4年度も少しずつ改善、変更を加えながら解析を進めることが出来たため、今後も画像データの集積とともに解析を行うことが可能である。また病理解析においても令和4年度にはCAFの定量化手法、腫瘍内面積比率の測定、解析が可能になることが見込まれるため引き続き病理データの集積、免疫染色、バーチャル化を行い、順次病理学的な微小環境解析を進め、画像データ、予後と比較解析を行う予定をしている。
またコロナ禍で導入が見送られた画像データのテクスチャ解析のための解析ソフト（MATLAB;Mathworks社）の導入セットアップを進め、画像データの定量解析を行う予定をしている。これにより視覚解析データおよびテクスチャ解析の両面で画像解析データ集積の完遂が見込まれる。またこれらの作業と同時に既に術前採血データや予後を含め、データ集積が完遂している症例に関しては画像、病理データとの比較解析を進め、本研究の目的である術前画像を用いた予後予測の画像バーオマーカーの検索を進める。特にR4年度に病理標本解析で腫瘍面積におけるCAFの占有面積が定量化出来る可能性が示されたことで画像テクスチャ解析結果とより高精度の対比が出来ることが期待される。現時点での課題としては症例数が目標に達していないことが挙げられるが仮に目標症例数に達しない場合でも既に集積した症例の解析を行うことで当初の目的である予後予測、腫瘍内微小環境推定に有用な画像所見の抽出が可能であると見込まれる。

次年度使用額が生じた理由

令和4年度は令和3年度に引き続きデータベース作成の継続やCT,MRIといった画像所見の収集と視覚的解析、病理標本の集積と免疫染色、また腫瘍内線維化領域(CAF)の定量化を行うとともに各症例と術後予後との比較を進めた。その中でコロナ禍での制限が年度後半には少しずつ緩和されてきたものの学会での情報収集や共同研究者（名古屋市立大学病院）との面談、打ち合わせといったものが充分に行うことが出来ず学会出張、旅費の使用が少なかった。また病理標本収集が予定より遅れたこともあり、バーチャル化や免疫染色等にかかる人件費、抗体費が少なかったため、次年度への使用となった。さらに令和4年度に導入を検討していた画像検査のテクスチャ解析に用いるMATLABシステムのデモやテクスチャデータの検討項目の策定がコロナ禍で充分に行えず、中途半端な状態での導入を避け、充分な選定を行ってからの導入をする方針としたため、次年度使用額が生じた。令和5年度は病理標本集積および免疫染色、バーチャル化の完遂と腫瘍内線維化領域の定量化の完遂を行う他、MATLABシステムによるテクスチャ解析を進め、本研究の主眼である術前画像による膵腫瘍内微小環境（腫瘍内線維化領域の多寡）評価を行い、成果を国内外の学会で発表し、英語論文化する予定であり、このために次年度に繰り越した金額を使用する予定としている。

研究成果

• [雑誌論文] Diagnostic approach for mediastinal masses with radiopathological correlation. (2023)
  • 著者名/発表者名: Taka M, Kobayashi S, Mizutomi K, Inoue D, Takamatsu S, Gabata T, Matsumoto I, Ikeda H, Kobayashi T, Minato H, Abo H.
  • 雑誌名: Eur J Radiol. 2023 May;162:110767. 巻: May;162 ページ: 110767.
  • DOI: 10.1016/j.ejrad.2023.110767.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Can solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas without degeneration be diagnosed with imaging? a comparison study of the solid component of solid pseudopapillary neoplasm, neuroendocrine neoplasm, and ductal adenocarcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Toshima F, Inoue D, Kozaka K, Komori T, Takamatsu A, Katagiri A, Gabata T.
  • 雑誌名: Abdom Radiol (NY). 2023 Mar;48(3):936-951. 巻: Mar;48(3) ページ: 936-951.
  • DOI: 10.1007/s00261-023-03814-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case report: Rosai-Dorfman disease with rare extranodal lesions in the pelvis, heart, liver and skin. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Zoshima T, Hara S, Takahashi Y, Nishioka R, Ito K, Mizuhima I, Inoue D, Nakada S, Kawano M.
  • 雑誌名: Front Oncol. 2023 Jan 4;12:1083500. 巻: Jan 4;12:1083500. ページ: -
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.1083500.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal artery-based kidney segmentation on CT for patients with renal cell carcinoma: Feasibility of segmental artery clamping simulation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Takamatsu A, Nohara T, Yoneda N, Inoue D, Koda W, Kobayashi S, Gabata T.
  • 雑誌名: Eur J Radiol Open. 2022 Dec 13;10:100463. 巻: 2022 Dec 13;10:100463. ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.ejro.2022.100463.
  • 査読あり
• [雑誌論文] DECT Numbers in Upper Abdominal Organs for Differential Diagnosis: A Feasibility Study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Toshima F, Yoneda N, Terada K, Inoue D, Gabata T.
  • 雑誌名: Tomography. 2022 Nov 4;8(6):2698-2708. 巻: 2022 Nov 4;8(6) ページ: 2698-2708.
  • DOI: 10.3390/tomography8060225.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic CT and Gadoxetic Acid-enhanced MRI Characteristics of P53-mutated Hepatocellular Carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitao A, Matsui O, Zhang Y, Ogi T, Nakada S, Sato Y, Harada K, Yoneda N, Kozaka K, Inoue D, Yoshida K, Koda W, Yamashita T, Yamashita T, Kaneko S, Kobayashi S, Gabata T.
  • 雑誌名: Radiology. 2023 Feb;306(2):e220531. 巻: 2023 Feb;306(2):e220531. ページ: -
  • DOI: 10.1148/radiol.220531.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Steroid therapy has an acceptable role as the initial treatment in autoimmune pancreatitis patients with pancreatic cyst formation: Based on a Japanese nationwide study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kubota K, Oguchi T, Fujimori N, Yamada K, Naitoh I, Okabe Y, Iwasaki E, Masamune A, Ikeura T, Kamisawa T, Inoue D, Kumagi T, Ogura T, Kodama Y, Katanuma A, Hirano K, Inui K, Isayama H, Sakagami J, Nishino T, Kanno A, Kurita Y, Okazaki K, Nakamura S; Collaborators.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2022 Aug 11. 巻: 2022 Aug 11. ページ: 2022 Aug 11.
  • DOI: 10.1002/jhbp.1227.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-occlusive mesenteric ischemia during bevacizumab treatment for glioblastoma: a case report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Oikawa N, Kinoshita M, Yamamura M, Uno T, Ichinose T, Sabit H, Hayashi T, Inoue D, Harada K, Nakada M.
  • 雑誌名: Acta Neurochir (Wien). 2022 Oct;164(10):2767-2771. 巻: 2022 Oct;164(10) ページ: 2767-2771.
  • DOI: 10.1007/s00701-022-05328-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] JPN clinical practice guidelines 2021 with easy-to-understand explanations for the management of acute pancreatitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takada T, Isaji S, Mayumi T, Yoshida M, Takeyama Y, Itoi T, Sano K, Iizawa Y, Masamune A, Hirota M, Okamoto K, Inoue D, Kitamura N, Mori Y, Mukai S, Kiriyama S, Shirai K, Tsuchiya A, Higuchi R, Hirashita T.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2022 Oct;29(10):1057-1083. 巻: 2022 Oct;29(10) ページ: 1057-1083.
  • DOI: 10.1002/jhbp.1146.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cases with IgG4-related ophthalmic disease with mass lesions surrounding the optic nerve. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamaoka S, Takahira M, Kawano M, Yamada K, Inoue D, Okuda T, Sugiyama K.
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol Case Rep. 2022 Jan 25;25:101324. 巻: 2022 Jan 25;25:101324. ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.ajoc.2022.101324.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrasonography of IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis: Imaging features and clinical usefulness. (2022)
  • 著者名/発表者名: Komori T, Inoue D, Izumozaki A, Sugiura T, Terada K, Yoneda N, Toshima F, Yoshida K, Kitao A, Kozaka K, Takahira M, Kawano M, Kobayashi S, Gabata T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 2022 Aug 20;32(5):986-993. 巻: 2022 Aug 20;32(5) ページ: 986-993.
  • DOI: 10.1093/mr/roab063.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modified Socratic Method (planned and executed by Takada) for medical education: Grade II Acute Cholecystitis of Tokyo Guidelines 2018 as an example case. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takada T, Isaji S, Yoshida M, Horiguchi A, Ando H, Miyakawa S, Kiriyama S, Gomi H, Mukai S, Higuchi R, Abe Y, Okamoto K, Suzuki K, Toyota N, Hori S, Homma Y, Kato H, Umezawa A, Hata J, Inoue D, et al.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2022 May;29(5):505-520. 巻: 2022 May;29(5) ページ: 505-520.
  • DOI: 10.1002/jhbp.1076.
  • 査読あり
• [学会発表] IgG4関連疾患の画像所見（後腹膜線維症を中心に） (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上 大
  • 学会等名: 第14回IgG4研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 急性膵炎特別教育セミナー 画像診断（CT,MRI）、CT画像診断による重症度判定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上 大
  • 学会等名: 第59回腹部救急医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 早期膵癌の画像診断-知っておくべき現状と課題- (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上 大
  • 学会等名: 第7回KPEC カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] Imaging features of early pancreas cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上 大
  • 学会等名: 第81回日本医学放射線学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 早期膵癌の画像所見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上 大
  • 学会等名: FCA Webinar in 北陸・新潟
  • 招待講演
• [学会発表] IgG4関連疾患の画像診断と金沢大学/北陸での取り組み (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上 大
  • 学会等名: 第30回日本シェーグレン症候群学会学術集会
  • 招待講演
• [図書] 画像診断 早期膵癌のCTの特徴 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上 大
  • 総ページ数: 92
  • 出版者: 秀潤社
• [図書] 肝胆膵 画像による病期診断・切除可能性診断 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上 大
  • 総ページ数: 127
  • 出版者: アークメディア