小児非ダウン症急性巨核芽球性白血病の新規分子標的探索

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08157
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 嶋田 明 自治医科大学, 医学部, 教授 (70391836)
• 研究分担者: 林 泰秀 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (30238133)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: AMKL / 薬剤耐性 / JAK/STAT阻害剤 / 非アポトーシス性細胞死 / 白血病幹細胞 / RBM15-MKL1キメラ遺伝子

研究実績の概要

2021年度途中で自治医科大学に異動し、新たな実験室で研究を開始した。KG-1、U937、THP1、HL60、K562、CMK、M-07e、CMY、UT-7などの急性骨髄性白血病（AML）細胞株の培養と保存を行った。AML細胞（KG-1、U937、THP1、HL60、K562）と比較して急性巨核芽球性白血病（AMKL）細胞（CMK、M-07e、CMY、UT-7）はIL-2、GM-CSFなどのサイトカイン依存性であった。
新たに筑波大学医工学三好講師と共同で間葉系幹細胞（MSC）との３D共培養系での細胞培養を開始している。これは再発に白血病幹細胞が関与していると考えられるも、直接白血病幹細胞の研究は希少なため困難であった。現在白血病幹細胞の増幅を試みている。
AMKLがサイトカイン依存性であることから、JAK/STAT阻害剤などの投与実験を開始している。またアポトーシス以外のプログラム細胞死について検討するため、実験系の準備をしている。臨床例で、生後2か月の肝不全のため、生体肝移植を実施した症例が、後にAMKLであることが判明した。非ダウン症のAMKLであるため、代表的なキメラ遺伝子であるCBFA2T3-GLIS2、NUP98-KDM5A、RBM15-MKL1について検討したところ、RBM15-MKL1キメラ陽性であった。骨髄では芽球は少なく、移植された肝臓の組織からもAMKL細胞が病理、RT-PCRで同定され、化学療法を行い、現在寛解を維持している。これまで国内外から肝不全で、後にAMKLと診断された症例の報告の３例全てで、このキメラ遺伝子が検出されている。このタイプのAMKLはこれまでの報告からも付加的遺伝子異常に乏しかった。発症時期が問題で、ダウン症のTAMの様に、母胎内早期の発症が示唆された。現在投稿準備中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

2021年度に自治医科大学に異動し、新たな研究室で研究をスタートしたため。

今後の研究の推進方策

研究体制は整ったので、今年度で研究実施は可能と考える。また白血病幹細胞や非アポトーシス性プログラム細胞死の研究も開始したので、今後研究の進展が期待される。

次年度使用額が生じた理由

2011年度途中で自治医科大学に異動したため。
2022年度は繰越金も含め、試薬の購入、細胞の機能解析などの試薬購入に充てられる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide DNA Methylation Analysis in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Kawai T, Shiba N, Ikeda J, Hara Y, Ohki K, Tsujimoto SI, Kaburagi T, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005381.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical significance of RAS pathway alterations in pediatric acute myeloid leukemia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Tabuchi K, Shiraishi Y, Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 107 ページ: 583-592
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.269431.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of the molecular causes underlying physical abnormalities in Diamond-Blackfan anemia patients with RPL5 haploinsufficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y, Hayano S, Kawanabe N, Wang Z, Shimada A, Saito MK, Asaka I, Kamioka H.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 71 ページ: 803-813
  • DOI: 10.1111/pin.13168.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Correction to: Post-induction MRD by FCM and GATA1-PCR are significant prognostic factors for myeloid leukemia of Down syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Taga T, Tanaka S, Hasegawa D, Terui K, Toki T, Iwamoto S, Hiramatsu H, Miyamura T, Hashii Y, Moritake H, Nakayama H, Takahashi H, Shimada A, Taki T, Ito E, Hama A, Ito M, Koh K, Hasegawa D, Saito AM, Adachi S, Tomizawa D.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 35 ページ: 2508-2516
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01397-w.
  • 査読あり / 国際共著